Ministério da Saúde Fundação Oswaldo Cruz Escola Nacional de Saúde Pública Doutorado em Saúde Pública
ESTUDO PROSPECTIVO DAS GESTANTES INADVERTIDAMENTE VACINADAS CONTRA RUBÉOLA E RESULTADOS DA GRAVIDEZ. ESTADO DO RIO DE
JANEIRO, 2001 - 2002
Gloria Regina da Silva e Sá
Tese apresentada à Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca / FIOCRUZ para obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde
Orientadores:
Prof. Dr. Luiz Antonio Bastos Camacho Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos-ENSP / FIOCRUZ
Profª. Dra. Marilda Mendonça Siqueira Laboratório de Referência Nacional em Sarampo e Rubéola Departamento de Virologia / IOC / FIOCRUZ
2007
A meu pai (in memoriam),
Gilberto, Guilherme e Luiz Henrique, pelo estímulo e por acreditarem nos meus sonhos.
i
AGRADECIMENTOS
Ao longo do desenvolvimento deste estudo várias pessoas estiveram envolvidas, com diferentes graus de participação, as quais não posso deixar de agradecer. Em primeiro lugar, aos profissionais da vigilância epidemiológica e imunização das Secretarias Municipais de Saúde dos 92 municípios do Estado que realizaram a notificação, captação e acompanhamento das gestantes vacinadas inadvertidamente sem o qual este estudo não poderia ser realizado. Ao meu orientador, Professor Dr. Luiz Antonio Bastos Camacho, mestre por excelência, por sua capacidade científica, sua dedicação e compreensão, presença firme e constante durante os anos de doutorado. Sua capacidade em conciliar o aprendizado acadêmico com a experiência em serviço tornou possível este trabalho. À amiga Prof. Dra. Marilda Mendonça Siqueira, co-orientadora, virologista responsável pelo Laboratório de Referência Nacional no Programa de controle da rubéola e SRC, que sempre me incentivou durante este percurso, esclarecendo minhas dúvidas de laboratório. À Dra. Mônica Santos Stavola, amiga da SES-RJ, colega de trabalho desde 1999 na vigilância epidemiológica das doenças exantemáticas. Juntas trabalhamos na campanha de MIF com dupla viral e conduzimos o acompanhamento das GVI e dos RN no Estado do Rio de Janeiro. Aos profissionais da Secretaria Municipal de Saúde do Rio de Janeiro, em especial ao pediatra Dr. José Gilberto de Sá e demais profissionais do Hospital Municipal Jesus / SMS-RJ que realizaram o acompanhamento clínico-laboratorial dos recém-nascidos das GVI. À Dra. Denise Cardoso Sztajnbok, do Serviço de Pediatria do Hospital Universitário Pedro Ernesto / UERJ pelo atendimento e acompanhamento clínicolaboratorial dos recém-nascidos das GVI. À
Jane
Torgano,
da
SMS-RJ,
pelo
contato
contínuo
durante
o
acompanhamento das GVI e repasse dos dados referentes ao município do Rio de Janeiro.
ii
À Dra. Carla Torres de Araújo, responsável pela Assessoria de Doenças Imunopreveníveis/Programa Estadual de Imunizações–SES-RJ, pelo apoio integral recebido durante os anos de doutorado. Aos profissionais dos laboratórios envolvidos, em especial Daise Ferreira, Xênia Lemos e Jalusy na FIOCRUZ, pelo constante repasse de informações e Maira no LACNN. Ao Dr. Carlos Alberto Basílio do Hospital Universitário Gaffrée-Guinle / UNIRIO que realizou a análise anatomopatológica dos produtos de abortos no acompanhamento das GVI, dentro do espírito de colaboração com a SES-RJ. À equipe da Divisão de Audiologia / Instituto Nacional de Educação de Surdos / MEC, em especial a fonoaudióloga Suely Ventura Barros pela realização de exames de otoemissão acústica e acompanhamento clínico dos RN. Às colegas das Secretarias de Saúde dos Estados, em especial Helena Sato (SP), Rosane Will (BA) e Renate Mohrdiech (RS) por disponibilizarem seus dados de acompanhamento das GVI utilizados na revisão sistemática deste estudo. À colega Rosa Castália, do Ministério da Saúde, pela cessão dos dados de acompanhamento das GVI no Brasil. A Daniel Moreira e Anderson Baptista, da Assessoria de Doenças Imunopreveníveis / SES-RJ, pela ajuda constante na confecção de planilhas de dados, gráficos e tabelas. A Luiz Henrique, meu filho, pelo suporte na diagramação, pelo carinho. Ao meu irmão Luiz Damião pela paciência, incentivo e ajuda na confecção de tabelas. Aos colegas da Secretaria de Estado de Saúde-RJ que me incentivaram durante esta trajetória.
iii
RESUMO Em 2001 foi realizada a Campanha de Vacinação contra rubéola em mulheres de 15 a 29 anos no Estado do Rio de Janeiro, como parte da estratégia nacional para o controle da Síndrome da Rubéola Congênita (SRC). A vacina contra a rubéola foi explicitamente contraindicada em todas as fases da gravidez e recomendou-se o acompanhamento das gestantes vacinadas inadvertidamente e das mulheres que engravidassem até 30 dias após a vacinação. Os objetivos deste estudo foram: estimar o risco de infecção congênita por rubéola (ICR) associado ao vírus vacinal baseado na literatura científica até 2006, analisar o estado imunológico das gestantes para a infecção por rubéola no momento da vacinação e estimar os riscos de SRC e ICR nos recém-nascidos associados ao vírus vacinal. Foram realizados revisão sistemática e meta-análise e um estudo prospectivo não controlado para o acompanhamento das gestantes e seus recém-nascidos. Os métodos laboratoriais incluíram testes sorológicos rubéola-específicos para IgM e IgG, PCR para detecção viral e análise genômica para a diferenciação viral. Na meta-análise dos estudos, a taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da rubéola-cepa RA27/3, foi de 2,3% (1,4%-3,1% 95% IC). A estimativa do risco teórico máximo de SRC foi de 0,9/1000 nascidos vivos de gestantes suscetíveis vacinadas. No acompanhamento após a campanha de vacinação,75% das gestantes suscetíveis tinham idade gestacional de 5 semanas ou menos. Os desfechos conhecidos da gestação foram: 1577 nascidos vivos (96,4%), 52 abortos (3,2%) e 7 natimortos (0,4%). Dos 1577 RN analisados sorologicamente, oito foram identificados com positividade para IgM, sendo quatro filhos de gestantes suscetíveis (4/204): taxa de ICR de 1,96% (0,54%-4,94% IC 95%). A taxa de ICR corrigida foi de 2,16% (8/370; IC 95%: 0,9%-4,2%), considerando-se todos os RN IgM positivos. Nenhum caso de SRC foi detectado no acompanhamento das gestantes vacinadas contra a rubéola. Não foram observadas diferenças entre as médias de peso dos recém-nascidos segundo resultado de IgM para rubéola. Nenhum RN de baixo peso apresentou positividade para IgM sarampo-específica. Na análise multivariada, utilizando-se a regressão logística, o modelo com o estado sorológico das mães para rubéola e idade gestacional no momento da vacinação não modificou o efeito da idade gestacional do RN como determinante do peso ao nascer. Nossos resultados indicam que: (1) a gravidez deve permanecer uma contra-indicação à vacinação contra rubéola e as mulheres devem ser instruídas a evitar a concepção até 28 dias após a vacinação; (2) a gravidez não deve ser interrompida em caso de vacinação inadvertida; (3) o acompanhamento das gestantes vacinadas inadvertidamente deve ser realizado; (4) o acompanhamento dos RN com ICR (IgM +) associado ao vírus vacinal deve ser conduzido até a idade pré-escolar.
Palavras-chave: rubéola, imunização, gravidez, risco de infecção congênita, revisão sistemática
iv
ABSTRACT A rubella mass vaccination campaign targeting 15-29 year-old women was conducted at Rio de Janeiro State in 2001 as a part of a strategy for the control of the congenital rubella syndrome (CRS). Rubella vaccine was explicitly contraindicated in all phases of pregnancy and follow-up was planned for pregnant women inadvertently vaccinated and for those who became pregnant up to 30 days after vaccination. The objectives of this study were to estimate the risk of congenital rubella infection (CRI) associated with the vaccine virus based on scientific literature up to 2006, to analyse the immunological status of pregnant women for rubella infection at the time of vaccination and to estimate the risk of CRS and CRI in neonates associated with the vaccine virus. A systematic review and meta-analysis and a prospective uncontrolled study to the follow-up of pregnant women and their newborns were conducted. Laboratory methods included serum enzyme immune assay (EIA) for rubella IgM and IgG detection, polymerase chain reaction (PCR) for viral detection and genomic analysis for viral differentiation. As a result of meta-analysis of studies, the rate of combined CRI associated with the vaccine virus, strain RA27/3, was 2.3% (95% CI: 1.4%-3.1%). The maximum theoretical risk of CRS associated to the vaccine was 0.9 per 1000 newborn infants of susceptible pregnant women. In the follow-up after vaccination campaign, 75% of susceptible pregnant women had gestational age of 5 weeks or less. The results of pregnancy were: 1577 newborns (96.4%), 52 abortions (3.2%) and 7 (0.4%) stillborns. Of the total 1577 newborns sorologically tested, eight were positive to rubella-specific IgM, four of them born from susceptible pregnant women (4/204): CRI rate of 1.96% (95% CI: 0.54%-4.94%). The CRI corrected rate was 2.16% (8/370; 95% CI: 0.9%-4.2%) considering all IgM positive newborns. No cases of CRS were detected in the follow-up of pregnant women vaccinated against rubella. No differences in neonates`s birth weight medians were observed according rubella-specific IgM results. None of the low birth weight newborns were measles-specific IgM positive. In a multivariate analysis, the mothers`s rubella sorological status and the gestational age at vaccination did not change the effect of newborn gestational age as determinant of birth weight. Our results indicate that (1) pregnancy should remain a contraindication to rubella vaccination and women should be advised to avoid conception within 28 days of vaccination; (2) pregnancy should not be interrupted in case of inadvertent vaccination; (3) the follow-up of pregnant women inadvertently vaccinated must be conducted; (4) the follow-up of newborns with CRI ( rubella IgM positive) associated with the vaccine virus should be drawn out until the preschool age.
Key-words: rubella, immunization, pregnancy, risk of congenital infection, systematic review.
v
SUMÁRIO
Resumo
iv
Abstract
v
Lista de quadros
viii
Lista de tabelas
viii
Lista de figuras
ix
Lista de abreviaturas e siglas
xi
Parte 1. Introdução
01
1.1.Histórico
01
1.2. Importância em Saúde Pública da Rubéola e da Síndrome da Rubéola
05
Congênita 1.3. Situação epidemiológica da Rubéola e da Síndrome da Rubéola Congênita
08
1.3.1. Bases conceituais da vigilância epidemiológica da SRC
08
1.3.2. Situação epidemiológica da rubéola e da SRC no Brasil
09
1.3.3. Situação epidemiológica da rubéola e da SRC no Estado do Rio de Janeiro
14
1.4. Características biológicas do vírus da rubéola e modo de transmissão
22
1.5. Patogenia da Síndrome da Rubéola Congênita
23
1.6. Manifestações clínicas
26
1.6.1. Rubéola
26
1.6.2. Rubéola congênita
28
Parte 2. Imunização
33
2.1. Desenvolvimento de vacinas contra rubéola
33
2.2. Imunogenicidade e eficácia vacinal
34
2.3. Contra-indicações gerais
36
2.4. Estratégias de vacinação para o controle da Síndrome da Rubéola Congênita
37
2.5. Campanha de vacinação contra rubéola em mulheres de idade fértil no Estado do Rio de Janeiro – 2001/2002.
40
Parte 3. Diagnóstico laboratorial da Rubéola e Síndrome da Rubéola Congênita
41
3.1. Métodos laboratoriais
41
3.2. Infecção primária
42
3.3. Reinfecção
44
3.4. Infecção fetal
46
3.5. Síndrome da Rubéola Congênita (SRC)
47
vi
Parte 4. Desenvolvimento do estudo 4.1. Objetivos
49 49
4.1.1. Geral
49
4.1.2. Específicos
49
4.2. Sujeitos e Métodos
50
4.2.1. Diagnóstico laboratorial no estudo de acompanhamento das Gestantes Vacinadas Inadvertidamente (GVI) e produtos da concepção no Estado do Rio de Janeiro – 2001/2002
50
4.3. Análise dos dados
52
4.4. Aspectos éticos
52
Parte 5. Resultados 5.1. Artigo 1:
55
Risco de infecção congênita após imunização contra rubéola em gestantes – uma revisão sistemática 5.2. Artigo 2:
100
Perfil laboratorial e epidemiológico das gestantes vacinadas inadvertidamente contra rubéola no Estado do Rio de Janeiro – 2001/2002 5.3. Artigo 3:
118
Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos das mulheres vacinadas na campanha contra rubéola no Estado do Rio de Janeiro, 2001 – 2002.
Parte 6. Considerações finais
167
7. Referências bibliográficas
171
8. Anexos
186
vii
LISTA DE QUADROS
Quadro 1. Fatos relevantes na história da rubéola
04
Quadro 2. Diagnóstico laboratorial de caso suspeito de SRC
20
Quadro 3. Proporção de malformações congênitas em recém-nascidos com SRC: dados comparativos entre estudos prospectivos e relatados em livros texto
30
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 (artigo 1). Principais características dos estudos longitudinais na revisão sistemática.
78
Tabela 2 (artigo 1). Total de gestantes vacinadas e suscetíveis, RN acompanhados, RN IgM + para rubéola, taxas de SRC e ICR pelo vírus vacinal em 27 estudos longitudinais da revisão sistemática.
80
Tabela 3 (artigo 1). Revisão sistemática sobre risco de infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola: características dos estudos longitudinais de detecção viral em produtos da concepção.
81
Table 1 (artigo 2). Rubella seropositivity in pregnant women inadvertently vaccinated against rubella and measles, according to interval between vaccination and serological testing. State of Rio de Janeiro, Brazil, 2001-2002.
108
Table 2 (artigo 2). Distribution of pregnant women according to serological status for rubella and age group. State of Rio de Janeiro, Brazil, 2001-2002.
109
Tabela 1 (artigo 3). Resultados da gestação segundo situação sorológica materna para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002.
138
Tabela 2 (artigo 3). Idade materna referida no acompanhamento dos produtos da concepção segundo situação sorológica para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 20012002.
138
Tabela 3 (artigo 3). Idade gestacional das mulheres vacinadas e acompanhadas segundo situação sorológica para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001- 2002.
138
Tabela 4 (artigo 3). Distribuição dos recém-nascidos segundo resultados de IgM no 1º teste e situação sorológica materna para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002.
139
Tabela 5 (artigo 3). Estado sorológico para rubéola dos recém-nascidos no primeiro teste, segundo intervalo entre data do nascimento e coleta de amostra. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002.
139
Tabela 6 (artigo 3). Proporção de recém-nascidos com IgG positivo para rubéola na 1ª sorologia, segundo intervalo entre data do nascimento e coleta de amostra. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002.
139
Tabela 7 (artigo 3). Soropositividade para IgM e IgG no 1º teste dos recém-nascidos de gestantes vacinadas inadvertidamente. Estado do Rio de Janeiro, 2001/2002.
140
viii
Tabela 8 (artigo 3). Proporção de recém-nascidos com IgG positivo e negativo para rubéola na 2ª sorologia, segundo intervalo entre data de coleta da 1ª e 2ª amostras. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002.
140
Tabela 9 (artigo 3). Peso dos recém-nascidos das GVI segundo situação sorológica materna para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002
141
Tabela 10 (artigo 3). Principais características dos recém-nascidos com IgM positivo para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002
142
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Rubéola: casos confirmados segundo critério. Brasil, 2001-2006.
10
Figura 2. Taxa de incidência da rubéola por faixa etária por ano. Brasil, 1997-2000.
11
Figura 3. Rubéola: casos confirmados segundo sexo. Brasil, 2001-2006.
12
Figura 4. Número de casos suspeitos e confirmados de SRC por ano. Brasil, 19972006.
14
Figura 5. Casos de rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 1980 a 2004.
15
Figura 6. Rubéola: casos confirmados segundo critério. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2006.
16
Figura 7. Incidência de rubéola / 100.000 habitantes segundo faixa etária. Estado do Rio de Janeiro, 1999 a 2004.
17
Figura 8. Incidência de rubéola / 100.000 habitantes no sexo feminino por faixa etária. Estado do Rio de Janeiro, 1999 a 2004.
18
Figura 9. Incidência de rubéola / 100.000 habitantes no sexo masculino segundo faixa etária. Estado do Rio de Janeiro, 1999 a 2004.
18
Figura 10. Casos suspeitos e confirmados de Síndrome da Rubéola Congênita. Estado do Rio de Janeiro, 1997-2005.
21
Figura 11. Incidência de SRC por 1000 nascidos vivos. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2004.
22
Figura 1.meta (artigo 1). Taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da rubéola dos estudos longitudinais elegíveis na revisão sistemática.
75
Figura 2.meta (artigo 1). Taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da rubéola dos estudos longitudinais elegíveis na revisão sistemática, estratificada por cepa RA27/3.
76
Figura 3.meta (artigo 1). Taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da rubéola dos estudos longitudinais elegíveis na revisão sistemática, estratificada por cepa Cendehill.
77
ix
Figura 4.meta (artigo 1). Taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da rubéola dos estudos longitudinais elegíveis na revisão sistemática, estratificada pelo método do ensaio imunoenzimático (EIE).
77
Figura 1 (artigo 1). Percentual de estudos elegíveis para revisão sistemática segundo tipo de desenho.
82
Figura 2 (artigo 1). Percentual de estudos elegíveis segundo país de realização.
82
Figura 3 (artigo 1). Proporção de RN com infecção congênita segundo tipo de estudo longitudinal.
83
Figura 4 (artigo 1). Taxa de infecção congênita e média de idade gestacional (em semanas) dos estudos longitudinais, segundo cepa vacinal.
83
Figure 1 (artigo 2). Distribution of susceptible pregnant women at the time of vaccination according to gestational age. State of Rio de Janeiro, Brazil, 2001-2002.
109
Figure 2 (artigo 2). Vaccination coverage against rubella and measles, and prevalence (per 10000 inhabitants) of rubella vaccine infection in pregnant women by age group. State of Rio de Janeiro, Brazil, 2001-2002.
110
Figura 1 (artigo 3). Fluxograma para recém-nascidos de mães suscetíveis (IgM +)
143
Figura 2 (artigo 3). Fluxograma para recém-nascidos de mães IgM – e IgG + cuja coleta ocorreu após 30 dias da vacinação e mães sem coleta de sorologia após vacinação.
144
Figura 3 (artigo 3). Resultados de IgG dos recém-nascidos na 2ª sorologia segundo intervalo entre a data da 1ª e 2ª coleta de soro. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002
145
Figura 4 (artigo 3). Média de peso dos recém-nascidos segundo resultado de IgM na 1ª sorologia. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002
145
Figura 5 (artigo 3). Média de peso ao nascer dos recém-nascidos segundo situação sorológica das gestantes vacinadas com dupla viral. Estado do Rio de Janeiro, 20012002
146
Figura 6 (artigo 3). Média de peso dos recém-nascidos segundo idade gestacional das mães no momento da vacinação. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002
146
Figura 7 (artigo 3). Média de avidez (%) de IgG das mães suscetíveis segundo intervalo entre vacinação e coleta da 1ª amostra. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002
147
Figura 8 (artigo 3). Peso dos recém-nascidos por idade gestacional e situação sorológica materna para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002
147
x
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ACIP
Advisory Comittee of Immunization Practices
ADIM
Assessoria de Doenças Imunopreveníveis
BERA
Brainstem Evoked Response Audiometry
CDC
Centers for Disease Control and Prevention
CGPNI
Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunizações
CIA
Comunicação Interatrial
CIV
Comunicação Interventricular
CVE
Centro de Vigilância Epidemiológica
DICT
Dose Infectante em Cultura de Tecido
DNV
Declaração de Nascido Vivo
DUM
Data da última menstruação
EIE / ELISA
Ensaio imunoenzimático
EUA
Estados Unidos da América
FIOCRUZ
Fundação Oswaldo Cruz
GVI
Gestante Vacinada Inadvertidamente
HCGG
Hospital de Clínicas Gaffrée Guinle
HI
Teste de Hemaglutinação
HMJ / SMS-RJ
Hospital Municipal Jesus / Secretaria Municipal de Saúde do Rio de Janeiro
HUPE / UERJ
Hospital Universitário Pedro Ernesto / Universidade do Estado do Rio de Janeiro
IC
Intervalo de Confiança
ICR
Infecção Congênita da Rubéola
IG
Idade Gestacional
IgG
Imunoglobulina G
IgM
Imunoglobulina M
INES
Instituto Nacional de Educação de Surdos
IOC
Instituto Oswaldo Cruz
LACNN
Laboratório Central Noel Nutels
MEC
Ministério da Educação e Cultura
MMWR
Morbidity and Mortality Weekly Report
MS
Ministério da Saúde
OEA
Teste de otoemissão acústica
OMS
Organização Mundial de Saúde
OPAS
Organização Panamericana de Saúde xi
PC
Perímetro Cefálico
PCA
Persistência de Canal Arterial
PCR
Reação em cadeia da polimerase ("polymerase chain reaction")
PNI
Programa Nacional de Imunizações
RN
Recém-Nascido
RNBP
RN de baixo peso ao nascer
SES-RJ
Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro
SI-API
Sistema de Acompanhamento do Programa de Imunização
SIM
Sistema de Informação de Mortalidade
SINAN
Sistema Nacional de Agravos de Notificação
SINASC
Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos
SMS
Secretaria Municipal de Saúde
SRC
Síndrome da Rubéola Congênita
SVS
Secretaria de Vigilância em Saúde
TAG
Technical Advisory Group
UNIRIO
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
VE
Vigilância Epidemiológica
xii
PARTE 1: INTRODUÇÃO
1.1.
HISTÓRICO Conhecida desde a Antiguidade, a rubéola era confundida com outras doenças
infecciosas causadoras de exantema, como o sarampo e a escarlatina. Em meados do século XVIII foi identificada como uma entidade mórbida distinta (De Bergen/1752 e Orlow/1758), sendo considerada uma forma clínica do sarampo. Como era pesquisada principalmente por cientistas germânicos, recebeu a denominação de Sarampo alemão. Em 1886, o médico inglês Henry Veale, relatando um surto da doença em uma escola da Índia, propôs a denominação atual de Rubéola (Rubella), de origem latina, significando "pouco vermelho" 1. A hipótese da etiologia viral foi levantada por Hers, em 1914, baseado em estudos experimentais, porém sua confirmação só veio a ocorrer em 1938, quando Hiro e Tasaka demonstraram sua transmissibilidade, inoculando material colhido em esfregaços de orofaringe de pacientes com o quadro clínico da doença em voluntários saudáveis. Estes achados foram confirmados, posteriormente, por Anderson (1949) 1. Até a quarta década do século XX era considerada uma virose de pequena importância. A associação entre infecção por rubéola no início da gestação e a ocorrência de defeitos congênitos foi comprovada em 1941, na Austrália, pelo estudo do oftalmologista Norman McAlister Gregg, que detectou a presença de catarata congênita bilateral em treze recém-nascidos nos seis primeiros meses do ano, chegando-se posteriormente a um total de 78 casos diagnosticados 2. Estas crianças tinham em comum dificuldade na sucção, indicando possível presença de cardiopatia congênita e haviam nascido após uma grande epidemia de rubéola ocorrida em New South Wales, Austrália, em 1940. A confirmação do efeito teratogênico do vírus da rubéola deu-se a partir da semelhança clínica dos casos, da incidência dos mesmos em uma mesma área geográfica, sugerindo um fator comum na produção da doença e pela história de rubéola no primeiro trimestre da gestação em 68 dos 78 casos de recém-nascidos com malformações. A partir destas observações Gregg descreveu a Síndrome da Rubéola Congênita (SRC). 3 - 5 A associação entre a rubéola na gestante e a ocorrência de surdez nos recémnascidos foi descrita por Swan et al, em 1943 6 e Gregg, em 1944
Parte 1: INTRODUÇÃO
7
. Estas observações
1
foram seguidas por trabalhos de epidemiologistas e teratologistas de diversas partes do mundo 8 - 11 . A verificação de que a rubéola adquirida no início da gestação levava a malformações congênitas, principalmente nos olhos, coração e ouvidos, tornou-se um marco tanto na Pediatria quanto na Teratologia 12. No campo da Saúde Pública, o reconhecimento da potencialidade do vírus da rubéola causar defeitos congênitos mudou o status desta infecção: de doença considerada benígna na infância para um agravo de interesse sanitário e de controle epidemiológico
5, 13 - 17
.
Nos vinte anos seguintes sucederam-se tentativas de isolamento do agente causal, o que veio a ocorrer em 1962, por Weller & Neva Public Health/EUA, e Parkman, Beuscher e Artenstein
18
3,19
, na Harvard School of
, na Walter Reed Army
Institute of Research / EUA. Estes grupos de pesquisadores trabalhavam de forma independente: o primeiro grupo detectou a presença do vírus da rubéola pelo efeito citopático em cultura de células amnióticas humanas; o outro desenvolveu uma técnica dependente da interferência com o crescimento de enterovírus em cultura de célula de macaco verde africano. Este último tornou-se o método padronizado para o isolamento do vírus. Os agentes etiológicos isolados por ambos os grupos de pesquisadores eram antigenicamente semelhantes e foram neutralizados por soro de convalescentes de rubéola e de animais infectados experimentalmente 3. No início da década de 1960 a doença surgiu de forma epidêmica na Europa (1962-1963), depois nos EUA, tornando-se uma pandemia (1964-1965). Suas consequências em termos de malformações congênitas puderam, então, ser bem estudadas
20, 21
. A combinação da ocorrência de uma importante epidemia com a
possibilidade de confirmação etiológica em laboratório levou ao melhor conhecimento da síndrome clínica, que até 1964 não estava bem caracterizada. Houve a confirmação de que a rubéola é transmitida por via respiratória e que a implantação primária e replicação do vírus ocorrem no orofaringe dos seres humanos. Verificou-se que enquanto crianças maiores e adultos apresentavam a rubéola com um quadro agudo benigno, de resolução espontânea e sem seqüelas, o impacto da rubéola congênita podia ser extremamente doloroso.
Nos primeiros, o aspecto da
infecção estendia-se de uma forma subclínica (25-50%) até o de uma doença
Parte 1: INTRODUÇÃO
2
exantemática acompanhada por febre baixa, leve mal estar geral e adenopatias, principalmente nas regiões cervical posterior e retro-auricular; em adultos, presença de artralgia progressiva ou, às vezes, artrite, porém com raras complicações; nos pacientes afetados
congenitamente
podiam-se
observar
retardo
do
crescimento
e
desenvolvimento, catarata, cardiopatias, hepatomegalia, esplenomegalia, surdez e meningite. Houve o reconhecimento de uma síndrome de rubéola congênita expandida, em que
se
associavam
às
manifestações
já
anteriormente
trombocitopenia, encefalite, retardo mental e outras anormalidades
descritas 16, 22
hepatite,
.
No Centro Médico da Universidade de New York observou-se que pelo menos 1% do total das gestações que ocorreram durante o período da epidemia sofreram danos em decorrência da rubéola e cerca de 20.000 crianças manifestaram a SRC 5, 16. Os índices de frequência de malformações atribuídas à infecção fetal pelo vírus da rubéola variam de 75 a 100 %
23 - 27
. Vários motivos explicam tal variabilidade,
sendo o mais importante a época em que a gestante foi exposta à infecção. Há uma correlação inversa entre a idade gestacional e a embriopatia. Se a viremia materna ocorrer durante o primeiro trimestre da gestação os produtos da concepção serão quase invariavelmente envolvidos 27 -- 29 . No entanto, nem todos os conceptos manifestarão evidências clínicas dessa infecção. Dependendo da idade gestacional, só uma proporção apresentará evidências de penetração viral através da barreira hemato-placentária
30
. As consequências da
infecção pelo vírus da rubéola na gestação têm um amplo espectro: do abortamento espontâneo, parto prematuro, nascimento de crianças com uma ou mais anormalidades ou crianças perfeitamente normais 16, 31. Os principais acontecimentos históricos sobre a rubéola e a Síndrome da Rubéola Congênita 4, 5,
Parte 1: INTRODUÇÃO
16, 31- 33, 103
encontram-se resumidos no quadro 1.
3
Quadro 1: Fatos relevantes na história da rubéola Ano
Pesquisador(es)/País
Eventos
1815
George Maton
Descrição da doença c/ características distintas. “German measles”
1866
Henry Veale
Proposição do nome “ Rubella ”
1881
Congresso Internacional de Medicina
Reconhecimento da rubéola como uma doença distinta
1941
Norman Gregg
Diagnóstico de catarata em crianças após surto de rubéola. Associação entre infecção materna p/ vírus da rubéola durante a gravidez e malformações congênitas
(Austrália) 1942
1962
Norman Gregg
Descrição da SRC
Paul Parkman, Edward Beuscher, Malcom Artenstein, Thomas Weller, Franklin Neva
Isolamento do vírus da rubéola em cultivo celular. Desenvolvimento de testes de neutralização.
1962- Europa 1963
Pandemia de rubéola
1963- EUA 1965
Epidemia de rubéola: 12,5 milhões de casos
1965- EUA 1967
Início dos ensaios clínicos com vacinas
1969- EUA 1970
Licenciamento das vacinas contra rubéola HPV-77 e Cendehill nos Estados Unidos.
11.000 mortes fetais; 20.000 casos de SRC
Início do Programa de Imunização infantil 1970
Reino Unido
Vacinação seletiva de meninas em idade pre-puberal.
1970
Europa
Licenciamento da vacina RA27/3 (fibroblasto diplóide humano).
1979
EUA
Licenciamento da vacina RA27/3 (fibroblasto diplóide humano). Passa a ser a única vacina utilizada nos EUA.
1978, 1979, 1983
Reino Unido
Grandes epidemias de rubéola
1988
Reino Unido
Extensão de cobertura vacinal com vacinação de todas as crianças pré-escolares de ambos os sexos.
1989
EUA
Introdução de duas doses de vacina combinada com a do sarampo aos 12-15 meses e aos 4-5 anos ou 11-12 anos de idade
19891991
EUA
Ressurgimento da rubéola
Parte 1: INTRODUÇÃO
4
1992
Brasil / MS / SES-SP
Campanha de implantação da vacina tríplice viral (SRC) no Estado de São Paulo. Grupo etário: 12 meses – 10 anos (vacinação indiscriminada).
1992
Reino Unido
Introdução da segunda dose da vacina tríplice viral para crianças de 4 - 5 anos
1996
Brasil / MS / SES-RJ
Início da vacinação contra rubéola no estado do Rio de Janeiro (vacina tríplice viral) no calendário básico do PNI, como dose de reforço da vacina contra o sarampo aos 15 meses de idade.
1996
Brasil / MS / SVS
Rubéola pós-natal e SRC entram na lista das Doenças de Notificação Compulsória (DNC)
2000- OMS
Organização da primeira reunião global sobre rubéola desde 1984
2001 Brasil
Surtos de rubéola (Acre, SP)
2001
Brasil / MS / CGPNI
Campanha de vacinação - MIF 12-39 anos*, com a vacina contra o sarampo e a rubéola (SR). *FE diferenciada por UF: RO (12-39), AC (12-39), AM (12-39), MA (12-39), PB (1529), PE (12-34), AL (12-29), SE (12-29), MG (12-29), ES (1729), RJ (15-29), SP (15-29) e GO (12-29) OBS: o DF não realizou campanha de vacinação para MIF
2002
Brasil / MS / CGPNI
Campanha de vacinação - MIF 12-39 anos*, com a vacina contra SR: *FE diferenciada por UF: RR (12-39), PA (12-39), AP (12-39), AP (12-39), TO (15-29), PI (12-39) CE (12-39), BA (12-39), SC (12-39), RS (12-39), MS, (12-39), MT (12-39)
2002
Europa
123 (57%) de 212 países incluem a vacinação contra rubéola nos programas nacionais de imunização
Região das Américas 2003
Brasil / MS / CGPNI
Alteração do calendário de vacinação pelo PNI: suspensão da vacina monovalente contra o sarampo e adoção de uma dose da vacina tríplice viral (SRC) aos 12 meses de idade com uma segunda dose aos 4-6 anos (calendário básico do PNI).
2004
Brasil / MS / CGPNI
3ª Campanha Nacional de Seguimento contra o Sarampo, grupo etário: 1– 4 anos. Vacina tríplice viral (SRC), indiscriminada para o grupo alvo.
1.2. Importância em Saúde Pública da Rubéola e da Síndrome da Rubéola Congênita A rubéola é uma doença viral exantemática aguda, de alta contagiosidade, que acomete principalmente crianças. O quadro clínico clássico manifesta-se por febre baixa, linfoadenopatias e exantema máculo-papular e puntiforme difuso, com distribuição crânio-caudal: inicialmente na face, couro cabeludo e pescoço; posteriormente
dissemina-se
pelo
tronco
e
membros.
A
linfoadenopatia
é
principalmente retroauricular, cervical e occipital e antecede o rash cutâneo em 5 a 10
Parte 1: INTRODUÇÃO
5
dias, sendo um sinal importante no diagnóstico diferencial com outras doenças exantemáticas 14. As formas assintomáticas de rubéola (25 a 50% dos casos) dificultam a suspeita clínica e o diagnóstico, que deve ser necessariamente laboratorial 32. Em estudo realizado em Niterói, RJ/Brasil, sobre a etiologia de doenças com exantema máculo-papular, analisando soros de 327 pacientes testados para vírus do sarampo, rubéola, parvovirus humano B19, dengue e herpes virus tipo 6, a típica linfoadenopatia pós-auricular e suboccipital foi observada em 59,1% dos casos confirmados laboratorialmente como rubéola, sendo significante quando comparado com as outras doenças exantemáticas estudadas, sem contudo caracterizar-se como um marcador patognomônico da rubéola 34. No Brasil, para fins de vigilância epidemiológica, a definição de caso suspeito de rubéola baseia-se no seguinte critério: " caso suspeito de rubéola é todo paciente que apresente febre e exantema maculopapular, acompanhado de linfoadenopatia retroauricular, occipital e cervical, independente da idade e situação vacinal"
14
. Este
critério não abrange grande parte dos casos de rubéola devido ao amplo espectro clínico da doença. Em outro estudo realizado em Niterói/RJ (35), analisando os soros de 1186 pacientes atendidos em unidades básicas de saúde que apresentavam várias combinações de exantema com febre, artropatia e linfoadenopatia, demonstrou-se que a definição de caso suspeito de rubéola preconizada pelo Ministério da Saúde 14 tem baixo valor preditivo (13,5%), identificou corretamente 42,3% dos casos IgM positivos e classificou de forma incorreta 26,1% dos casos IgM negativos. Em virtude da dificuldade diagnóstica os casos de rubéola têm sido subnotificados. Com a implementação da vigilância epidemiológica integrada do sarampo e rubéola em todo o território nacional, a partir de 1992 (Plano de Eliminação do Sarampo) e 1999 (Plano de Erradicação do Sarampo e Controle da Rubéola e SRC)14, houve uma sensível melhora no diagnóstico, a partir da exigência do critério de confirmação laboratorial para o encerramento dos casos. Surtos de rubéola passaram a ser detectados em vários estados brasileiros, como os ocorridos no Acre e São Paulo em 2000, atingindo principalmente a população de 12 a 39 anos36. A rubéola pós-natal, considerada doença benigna na infância, apresenta baixa morbimortalidade, porém a Síndrome da Rubéola Congênita (SRC), que acomete os conceptos das mães infectadas durante a gestação, pode acarretar desde perdas fetais e natimortalidade a uma ampla série de defeitos congênitos nos recém-nascidos tais Parte 1: INTRODUÇÃO
6
como, lesões oftalmológicas, auditivas, cerebrais e cardíacas, com elevado custo psicosocial 31, 32, 37, 38. O risco de infecção fetal varia de acordo com a época em que ocorre a infecção materna durante o período gestacional. A infecção fetal atinge 81% das crianças expostas no primeiro trimestre da gestação (0 a 12 semanas de gravidez), no segundo trimestre a taxa de infecção fetal decresce para 67% (da 13ª a 14ª semanas).O risco de abortamento espontâneo é 50% maior quando a exposição se dá no primeiro trimestre 27, 37
.
O dano fetal é raro se a infecção ocorre após a 16ª semana de gestação. Este fato pode ser explicado pela combinação, a partir desta etapa do desenvolvimento, da resposta imunológica fetal com a transferência de anticorpos maternos, o que seria suficiente para limitar a atividade viral 4. Entretanto, sabe-se que a infecção fetal pode ocorrer sem o quadro clínico clássico de SRC após infecção materna a qualquer época da gravidez 39, 40. Após as grandes epidemias da década de 60 (Europa e EUA), quando grande número de recém-nascidos apresentaram defeitos congênitos relacionados à infecção materna (4,5), priorizou-se o desenvolvimento de vacinas contra a rubéola. Três vacinas foram licenciadas, inicialmente, no período de 1969 a 1970 nos EUA; pouco depois, a vacina de fibroblasto diplóide humano - RA27/3 foi licenciada na Europa e, em 1979, nos Estados Unidos, passando então a ser a única utilizada naquele país, bem como em toda a região das Américas e Europa. A preferência por esta cepa deve-se à sua consistente imunogenicidade, indução de resistência à infecção e menor freqüência de eventos adversos 5, 16. Desde 1997, as recomendações do Pan American Health Organization Technical Advisory Group on Vaccine Preventable Diseases têm priorizado o fortalecimento das ações de prevenção e controle da rubéola e SRC. A maioria dos países das Américas incorporou a vacina tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola) nas rotinas dos programas de imunização aos 12 meses de idade, com 2ª dose aplicada por ocasião de campanhas de seguimento contra o sarampo (estratégia recomendada pela OPAS) na população de 1 a 4 anos
41
. Com o objetivo de acelerar o controle da rubéola
e prevenção da SRC, vários países estenderam esta vacinação à população de adultos. Foram iniciadas campanhas de vacinação em massa para a população feminina (mulheres em idade fértil, de 12 a 39 anos) ou para a população de ambos os sexos, de 5
Parte 1: INTRODUÇÃO
7
a 39 anos, esta considerada a forma mais eficiente para a interrupção da transmissão do vírus da rubéola 41. A literatura sobre as estratégias de eliminação da Síndrome da Rubéola Congênita enfatiza a meta de atingir e manter altas coberturas vacinais contra rubéola nas crianças de 1 a 4 anos e nas mulheres em idade fértil 37, 41. A estratégia de vacinação contra rubéola nas mulheres de idade fértil tem mantido as recomendações de não vacinar mulheres sabidamente grávidas e de se evitar a gravidez até trinta dias após a vacinação
42 - 44
. Para se avaliar a segurança da vacina
contra a rubéola, desde 1971 existem estudos sobre o acompanhamento das gestantes vacinadas inadvertidamente e seus conceptos 16, 45 - 50. Não obstante, a evidência científica tem demonstrado que a vacina contra rubéola não causa danos ao feto, não havendo indicação para interrupção da gravidez na ocorrência de vacinação inadvertida em gestantes ou nas mulheres que engravidaram após receberem o componente rubéola 5, 16, 44, 46, 48, 50 - 52.
1.3 – Situação Epidemiológica da Rubéola e da Síndrome da Rubéola Congênita (SRC) 1.3.1. Bases conceituais da vigilância epidemiológica da SRC Para conhecimento da situação epidemiológica da SRC é necessário que a vigilância epidemiológica da rubéola pós-natal seja efetiva e sistemática em todas os níveis de atenção à saúde. A notificação de caso suspeito de rubéola em uma gestante é parte inicial de todo um processo epidemiológico investigativo e, uma vez confirmada a doença na gestante, o seu acompanhamento visando a investigação do recém-nascido logo após o nascimento e até pelo menos um ano de vida deve ser desencadeado. Assegurando-se a vigilância epidemiológica oportuna da rubéola pós-natal temos a possibilidade de obter dados confiáveis sobre este agravo e o controle da SRC. A confirmação ou descarte laboratorial de casos suspeitos de rubéola e da SRC são os principais norteadores da vigilância epidemiológica. As atividades de diagnóstico laboratorial constituem um dos pilares imprescindíveis para o alcance do controle e eliminação da rubéola. Todo este processo é baseado nas definições de caso preconizadas pelo subsistema de vigilância da SRC 14 , quais sejam:
Parte 1: INTRODUÇÃO
8
- Caso suspeito de SRC: todo recém-nascido cuja mãe foi caso suspeito ou confirmado de rubéola ou contato de caso confirmado de rubéola, durante a gestação, ou toda criança até 12 meses de idade que apresente sinais clínicos compatíveis com infecção congênita pelo vírus da rubéola, independente da história materna. - Caso confirmado de SRC: o caso suspeito será confirmado pelos seguintes critérios: 1) Laboratorial - quando há presença de mal-formações congênitas e, pelo menos, uma das seguintes condições: presença de anticorpos IgM específicos; títulos de anticorpos da classe IgG, detectados através de ensaio imunoenzimático (ELISA), mantidos persistentemente elevados ou acima do esperado pela transferência passiva de anticorpos maternos; 2) Clínico: quando os resultados laboratoriais são insuficientes para confirmar o diagnóstico e o recém-nascido ou a criança menor de 12 meses apresentar duas das seguintes complicações do Grupo 1 , ou uma complicação do Grupo 1 associada a uma do Grupo 2, ou uma das complicações do Grupo 1 associada à história materna, comprovada por laboratório ou vínculo epidemiológico durante a gestação. Grupo 1: Catarata/glaucoma congênito, cardiopatia congênita, retinopatia pigmentar e surdez. Grupo 2: Hepatoesplenomegalia, icterícia, microcefalia, retardo mental, meningoencefalite, púrpura trombocitopênica, radiotransparência óssea nas metáfises. - Infecção congênita - considera-se como caso de infecção congênita quando se submete a criança a uma avaliação minuciosa e não se observa nenhuma das alterações permanentes ou progressivas de infecção pelo vírus da rubéola, embora haja confirmação laboratorial (IgM positivo para rubéola), podendo ou não apresentar manifestações transitórias. Esse caso, na verdade, não se trata de SRC. - Perda fetal - considera-se como perda fetal o caso de abortamento ou de natimorto resultante de gestação durante a qual se comprovou a ocorrência de rubéola, independente de confirmação de afecção no feto.
1.3.2. Situação epidemiológica da rubéola e da SRC no Brasil A partir de 1996, a rubéola e a SRC passaram a fazer parte da lista de Doenças de Notificação Compulsória (DNC) por meio de portarias do Ministério da Saúde nº 1100, de 24 de maio de 1996
53
e nº 4052, de 23 de dezembro de 1998
14
. Em 1997, a
rubéola pós-natal e a SRC foram incluídas no Sistema Nacional de Agravos de Parte 1: INTRODUÇÃO
9
Notificação (SINAN), tendo sido criadas uma ficha única de notificação e investigação para doenças exantemáticas (sarampo e rubéola) e outra, específica para notificação e investigação de casos suspeitos de SRC 14. O diagnóstico da rubéola no Brasil tem apresentado uma melhoria significativa a partir de 1999, com a implementação em conjunto da vigilância epidemiológica da rubéola com a do sarampo através do Plano de Erradicação do Sarampo e Controle da Rubéola (PESCR)14, o que possibilitou a detecção oportuna de surtos e desencadeamento de medidas de controle adequadas. O diagnóstico laboratorial tem sido o critério mais utilizado na confirmação de casos. Os dados do SINAN/MS
54
referentes ao período de 2001 a 2006 evidenciam que, anualmente, acima de 60 % dos casos de rubéola no país foram encerrados por diagnóstico laboratorial e vínculo epidemiológico, sendo o diagnóstico clínico inferior a 30% a partir de 2005 ( Figura 1 ).
Figura 1. Rubéola:casos confirmados segundo critério. Brasil, 2001-2006*
3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Laboratório
3169
912
444
282
244
352
Vínculo Epidemiológico
552
155
29
9
7
25
Clínico
2467
583
259
177
108
33
Outros
36
37
17
17
9
11
* Dados sujeitos à revisão, acessado em 08/01/07 Fonte: www.saude.gov.br/tabnet/sinan/exantema/bases/exantbr.def
No ano de 1999, a incidência da rubéola pós-natal no Brasil foi de 8,85 casos por 100.000 habitantes, mantendo-se constante em 2000 com 8,75 casos / 100.000 habitantes 14, com evidência da circulação do vírus em todo o país. Até o ano de 1999, as maiores taxas de incidência (excetuando-se os menores de 1 ano), situavam-se entre
Parte 1: INTRODUÇÃO
10
crianças de 1 a 4 anos de idade (16,35 / 100.000 habitantes) e de 5 a 9 anos (14,25/100.000 habitantes), seguido pela faixa etária de 10 a 14 anos (Figura 2). No ano 2000, a incidência na faixa etária de 15 a 19 anos aumentou de 7,8 para 12,8 casos / 100.000 habitantes e na faixa etária de 20 a 29 anos houve um incremento de 6,14 para 13,3 casos / 100.000 habitantes, representando uma incidência maior que a observada nas crianças entre 5 a 14 anos 33 (Figura 2). A mudança no padrão epidemiológico da rubéola no Brasil está relacionada à implantação gradual da vacinação no calendário básico infantil (uso da vacina tríplice viral a partir de 1992), com a obtenção de altas coberturas vacinais na faixa etária de 1 a 11 anos, deslocando a transmissão do vírus selvagem para os adultos jovens suscetíveis.
Figura 2: Taxa de incidência da rubéola por faixa etária por ano, Brasil, 1997 – 2000.
Taxa por 100.000
35 30 25
1997 1998 1999 2000
20 15 10 5 0 60% como sendo de alta avidez e < 40% como de baixa avidez
145
; em outro estudo, o cut-off de avidez foi
estabelecido em 55% 144. Em estudo realizado no Rio de Janeiro, com 161 amostras de soro de gestantes vacinadas inadvertidamente contra rubéola que apresentaram resultados IgM positivo, os autores realizaram teste de avidez concluindo que a maturação de IgG de baixa para alta avidez inicia-se em torno de 30 dias pós-vacinação contra rubéola e 100% dos soros não foram considerados de baixa avidez após 80 dias da vacinação 147. Além do diagnóstico sorológico, a detecção viral é de grande importância principalmente nos casos de surtos; esforços devem ser realizados para a coleta de material clínico durante a investigação do caso 13, 14, 148. Os espécimes clínicos (swab de naso-orofaringe, urina, sangue ou líquido céfalorraquidiano) devem ser coletados o mais precocemente possível (até 4 dias ) após o início do exantema. Os melhores resultados para detecção viral são obtidos em amostra clínica de secreção de orofaringe
13
.
A detecção do virus pela técnica de polymerase chain reaction (PCR) é geralmente utilizada após o crescimento do vírus em cultura de tecido ou diretamente em espécimes clínicas
13
. As amostras clínicas para isolamento viral ou detecção por
RT-PCR podem também ser usadas para tipagem molecular. Este procedimento é útil para determinar: a origem do vírus, quais as cepas de vírus circulantes e se essas cepas tornaram-se endêmicas em um determinado país ou região
13
.
3.3. Reinfecção A reinfecção pelo vírus da rubéola ocorre mais frequentemente em indivíduos com imunidade induzida pela vacinação do que naqueles que possuem imunidade naturalmente adquirida 5. Esta infecção é geralmente subclínica, assintomática e ocorre mais comumente entre gestantes que foram expostas em contato íntimo e prolongado Parte 3: DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA RUBÉOLA E SÍNDROME DA RUBÉOLA CONGÊNITA
44
com o vírus 5, 138, 149. Vários estudos têm procurado estabelecer o risco de dano fetal em casos de reinfecção materna durante o primeiro trimestre da gravidez, o que provavelmente é menor que 5 a 10 % 111, 150 . A evidência de reinfecção deve ser considerada se um paciente que tenha anticorpos pré-existentes para rubéola em níveis baixos apresentar aumento significativo nos títulos de IgG, resposta específica com detecção de IgM ou ambas as situações associadas 3, 138,
149
. A reinfecção é caracterizada por um aumento nos títulos
de anticorpos IgG pré-existentes e uma resposta IgM geralmente fraca, porém algumas vezes forte, semelhante ao nível de uma infecção primária 3. Os relatos documentados de ocorrência da SRC associada à reinfecção pelo vírus da rubéola em mulheres no primeiro trimestre da gestação são muito raros 151,152
138,
, ao contrário da alta incidência de SRC quando da evidência de infecção primária
em igual período da gravidez 137 . Entretanto, onze estudos de casos bem documentados de rubéola na gravidez que levaram à infecção fetal (3 abortos e 8 RNs comprometidos), subsidiaram os critérios para o diagnóstico de reinfecção materna
3, 138
.
É importante distinguir a reatividade do anticorpo IgM causada pela infecção primária da observada na reinfecção, principalmente em mulheres grávidas, pois sabe-se que a infecção primária no primeiro trimestre da gestação implica em maior risco de comprometimento fetal
137
. Por este motivo é fundamental que no diagnóstico de
infecção materna seja realizada uma segunda sorologia para confirmação de IgM nas primeiras 20 semanas de gestação e para detectar soroconversão
5, 111
. Reinfecções
sintomáticas têm sido descritas mesmo com títulos de anticorpos IgG acima de 15 UI/ml 112 . Um dos primeiros estudos realizados para avaliar a acurácia de um teste de avidez para IgG com o objetivo de diferenciar infecção primária recente pelo vírus da rubéola dos casos de reinfecção com IgM positivo ou falsa positividade para IgM, analisou soros de 64 pacientes (42 mulheres sendo 27 gestantes,12 homens e 10 crianças) fornecendo dados interessantes sobre o teste de avidez, apesar do pequeno tamanho da amostra
139
. Os autores concluíram que os soros de pacientes previamente
imunes (com exceção de um caso borderline) e todos os soros de pacientes com reinfecção apresentaram alta avidez para IgG ; por outro lado, nos casos de infecção primária recente os índices de baixa avidez de IgG persistiram durante o primeiro mês após a infecção chegando ao nível borderline no segundo mês.
Parte 3: DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA RUBÉOLA E SÍNDROME DA RUBÉOLA CONGÊNITA
45
Estudo realizado em 216 amostras de soro coletadas após 30 dias da vacinação com dupla viral (em indivíduos que não apresentavam anticorpos específicos para rubéola antes da vacinação), verificou-se que 167 (77,4%) foram IgM positivo e 49 (22,6%) permaneceram IgM negativo. A realização do teste de avidez demonstrou que 100% das amostras (n=216) eram IgG de baixa avidez, resultados compatíveis com infecção primária pelo vírus vacinal 137.
3.4. Infecção fetal A infecção fetal pelo vírus da rubéola tem sido diagnosticada com base na detecção do genoma viral em tecidos fetais. Vários métodos têm sido usados para investigação de infecção fetal: detecção de IgM no sangue fetal através de cordocentese, detecção do vírus em líquido amniótico ou em amostras de vilosidade coriônica por RTPCR 32, 153, 154. O feto responde à infecção com produção de anticorpos específicos da classe IgM por volta da 20ª semana de gravidez. A detecção de IgM fetal após cordocentese pode apresentar resultados falso-negativos pois o feto não produz anticorpos IgM detectáveis antes da 20ª-22ª semanas de gestação. Por este motivo, nos casos de coleta anterior a esta idade gestacional, é necessária uma segunda amostra em torno da 22ª-23ª semanas de gravidez
5, 154 - 156
. A detecção de IgM específico no sangue fetal colhido
por cordocentese, após a 22ª semana de gestação, indica exposição fetal ao vírus da rubéola 141, 153 . É possível fazer um diagnóstico intra-uterino em espécimes clínicos como o líquido amniótico e amostras de vilosidade coriônica utilizando técnicas de amplificação de DNA, tais como PCR. Essas técnicas são consideradas mais apropriadas para a detecção viral nessas amostras porque são específicas, sensíveis e mais rápidas do que o isolamento viral
5,32, 154, 156
. Entretanto, a detecção de RNA pelo
método de RT-PCR no líquido amniótico tem uma sensibilidade de 87 a 100%, dependente da época da gestação em que a amostra foi colhida5, 154. O resultado positivo de PCR em material de amniocentese entre a 12ª e a 22ª semanas de gestação indica exposição fetal ao vírus da rubéola 153. A análise de amostras de produtos da concepção evidenciou infecção intrauterina pelo método RT-PCR em 67% dos casos de mulheres nas quais a infecção por
Parte 3: DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA RUBÉOLA E SÍNDROME DA RUBÉOLA CONGÊNITA
46
rubéola ocorreu nas primeiras 12 semanas de gravidez. Quando as duas técnicas (RTPCR e isolamento viral) foram associadas a taxa de infecção foi de 70% 154. Vários autores recomendam que se tenha cautela na interpretação dos resultados de isolamento viral e RT-PCR. A detecção do vírus da rubéola em amostras de vilosidade coriônica pode não significar infecção fetal. Por outro lado, o vírus pode não ser detectado na placenta, em virtude da sua distribuição irregular, mesmo que haja comprometimento fetal
3, 4, 154
.
Apesar dos avanços e evidências referidos, recomenda-se que a conjugação dos dados clínicos, epidemiológicos e sorológicos seja considerada para o diagnóstico da rubéola na gravidez. Não se tem recomendado de rotina a coleta de material placentário ou de líquido amniótico visando o diagnóstico pré-natal 3,5, 13, 14, 16, 154.
3.5. Síndrome da Rubéola Congênita (SRC) O mecanismo de indução da SRC envolve pelo menos dois fatores: a virulência da cepa viral e a defesa imunológica do hospedeiro
153
. A rubéola congênita é uma
infecção sistêmica crônica e persistente que permanece em atividade durante vários meses após o nascimento e pode chegar até aproximadamente 1 ano 3,
153
.
Nas infecções congênitas, o recém-nascido apresenta anticorpos específicos anti-rubéola da classe IgM e IgG, desde o nascimento. Altos títulos de IgM são encontrados no soro dos recém-nascidos infectados. O diagnóstico laboratorial é feito pela presença de anticorpos específicos IgM, que são detectáveis em quase 100% dos casos de infecção congênita até a idade de 3 meses através de testes sensíveis de captura de anticorpos 5. Estes títulos declinam progressivamente: menos que 50 % são detectáveis aos 12 meses de idade e raramente o são detectáveis após os 18 meses
5, 157
.
Em relação ao isolamento viral, sabe-se que o vírus da rubéola pode ser detectado nas secreções respiratórias em cerca de 80 a 90% das crianças com SRC durante o primeiro mês de vida; a partir deste período, a excreção viral declina progressivamente até os 12 meses
5, 157
. As crianças com SRC e infecção congênita, ao
excretarem o vírus por período prolongado de tempo, são consideradas infectantes pelo menos até a idade de 1 ano.
Parte 3: DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA RUBÉOLA E SÍNDROME DA RUBÉOLA CONGÊNITA
47
O diagnóstico da Síndrome da Rubéola Congênita (SRC) ou da Infecção Congênita (ICR) pelo vírus da rubéola requer, pois, um dos seguintes achados laboratoriais 5, 13, 16: •
evidência de anticorpos anti-rubéola da classe IgM ao nascer ou anticorpos anti-
rubéola da classe IgG persistentes em nível mais alto e por um período de tempo maior do que
o esperado quando somente devido à transferência passiva de
anticorpos maternos. Recém-nascidos infectados (aproximadamente 20%) podem não apresentar títulos detectáveis de IgM anti-rubéola ao nascer e devem ser retestados com 1 mês de vida; •
isolamento do vírus da rubéola em amostras clínicas de secreção nasofaríngea
(SNF), sangue, urina ou líquor, sendo os swabs de orofaringe os que apresentam melhores resultados. As amostras devem ser coletadas para isolamento viral o mais precocemente possível, na investigação inicial do caso; •
detecção do vírus por RT-PCR, após crescimento em cultura de tecido ou
diretamente em espécimes clínicos; •
tipagem molecular a partir de secreções de orofaringe, líquor e material obtido
em cirurgia de catarata.
Parte 3: DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA RUBÉOLA E SÍNDROME DA RUBÉOLA CONGÊNITA
48
PARTE 4. DESENVOLVIMENTO DO ESTUDO
4.1. Objetivos 4.1.1 – Objetivo Geral Analisar a evolução das gestantes vacinadas inadvertidamente (GVI) na campanha contra rubéola realizada no Estado do Rio de Janeiro em 2001/2002 e os desfechos de suas gestações com base nos dados gerados pelo seu acompanhamento clínico e laboratorial.
4.1.2. Objetivos Específicos •
Artigo 1: Analisar e sumarizar as evidências de infecção fetal pelo vírus
da vacina contra rubéola através da realização de revisão sistemática da literatura , com o objetivo de estimar o risco combinado de infecção congênita pelo vírus vacinal a partir dos estudos selecionados. •
Artigo 2: Analisar o perfil soroepidemiológico das gestantes residentes
no Estado do Rio de Janeiro vacinadas com dupla viral na campanha de mulheres em idade fértil, fornecendo estimativas da frequência segundo situação sorológica para rubéola, faixa etária e idade gestacional no momento da vacinação. •
Artigo 3:
- Estimar as taxas de SRC e de infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola nos recém-nascidos de gestantes suscetíveis. - Analisar a distribuição e frequência dos recém-nascidos segundo resultado laboratorial de sorologia específica para rubéola; - Acompanhar e analisar o perfil clínico e laboratorial dos recém-nascidos que apresentaram IgM positivo para rubéola; - Comparar a ocorrência de malformações compatíveis com SRC nos recémnascidos de gestantes suscetíveis com os recém-nascidos de gestantes indeterminadas e imunes; - Avaliar a distribuição dos recém-nascidos de baixo peso (< 2500g) segundo situação sorológica materna e dos RN para rubéola e sarampo.
Parte 4: DESENVOLVIMENTO DO ESTUDO
49
- Analisar sinais de infecção viral nos produtos da concepção (abortos e natimortos) segundo exame anatomopatológico.
4.2. Sujeitos e Métodos Trata-se de um estudo longitudinal desenvolvido no Estado do Rio de Janeiro, parte integrante de um acompanhamento realizado em sete estados brasileiros (Rio Grande do Sul, São Paulo, Rio de Janeiro, Minas Gerais, Bahia, Pernambuco e Goiás 33, cujo objetivo foi o de acompanhar as gestantes inadvertidamente vacinadas na campanha nacional de vacinação contra rubéola nos anos de 2001-2002, bem como realizar o seguimento de seus recém-nascidos, para estimar as taxas de infecção congênita pelo vírus vacinal e a ocorrência de SRC. A tese foi delineada em três artigos, a saber: (1) revisão sistemática sobre o risco de infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola; (2) perfil soroepidemiológico das gestantes inadvertidamente vacinadas na campanha contra rubéola no Estado do Rio de Janeiro; (3) resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos das GVI no Estado do Rio de Janeiro. Desta forma, a metodologia utilizada (população de estudo, fonte de dados, procedimentos, critérios de inclusão e exclusão e variáveis de estudo) é descrita especificamente em cada artigo da tese.
4.2.1.Diagnóstico laboratorial no estudo de acompanhamento das Gestantes Vacinadas Inadvertidamente (GVI) e produtos da concepção no Estado do Rio de Janeiro, 2001/2002 O diagnóstico laboratorial dos casos de gestantes vacinadas inadvertidamente (GVI) e dos recém-nascidos do estudo seguiu o preconizado pelo Protocolo de Acompanhamento das Gestantes Vacinadas Inadvertidamente contra Rubéola130,
131
.
Constituiu-se de dosagem sérica de anticorpos específicos anti-rubéola da classe IgM e IgG através do método de Ensaio Imunoenzimático (ELISA), utilizando kits de marca comercial Dade Behring (Marburg, Alemanha), segundo as normas técnicas de utilização do fabricante. Este teste possui alta sensibilidade e especificidade158, Parte 4: DESENVOLVIMENTO DO ESTUDO
50
detectando anticorpos presentes no soro de indivíduos em resposta tanto à infecção por vírus selvagem quanto pelo vírus vacinal. No acompanhamento das GVI no Estado do Rio de Janeiro não foi possível a realização do teste de avidez durante o desenvolvimento do estudo. O teste de avidez foi realizado posteriormente em algumas amostras dessas gestantes 147. A pesquisa para detecção do vírus da rubéola foi realizada em amostras coletadas de secreção nasofaríngea (SNF) dos recém-nascidos que apresentaram sorologia específica para rubéola com resultados IgM positivos. Os métodos utilizados foram: (1) isolamento viral em culturas de células VERO e (2) reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) utilizando 3 protocolos com conjuntos de “primers” específicos para o gene E1, que amplificam 553, 1443 e 185 pares de base 154, 159, 160. No presente estudo, os exames laboratoriais (sorologias e detecção viral) foram realizados no Laboratório Nacional de Referência em Sarampo / IOC / FIOCRUZ. O Laboratório Central Noel Nutels (LACNN) da SES-RJ também processou amostras de soro que foram posteriormente enviadas à FIOCRUZ para confirmação diagnóstica. Considerando que a vacina contra rubéola aplicada na campanha foi combinada com o componente sarampo (dupla viral), que a literatura científica relacionada a possíveis eventos adversos da vacina contra o sarampo na gestação ainda é escassa e sabendo-se que a infecção pelo vírus do sarampo na gravidez pode estar associada à prematuridade e baixo peso ao nascer161, realizou-se investigação sorológica para o sarampo através da dosagem sérica de anticorpos IgM e IgG específicos no soro dos recém-nascidos de baixo peso. Foram considerados RN de baixo peso (RNBP) aqueles que nasceram com peso inferior a 2.500g 162. As mães dos RNBP cujo intervalo entre data da vacina e data da coleta para sorologia foi inferior ou igual a 30 dias também foram analisadas quanto à situação sorológica para sarampo no momento da vacinação. Em relação aos abortos e natimortos nos quais foi possível coletar amostra de material clínico - placenta e/ou restos embrionários e tecido fetal, estes foram encaminhados para análise histopatológica no Laboratório de Anatomia Patológica da Universidade do Rio de Janeiro (UNIRIO) e posteriormente enviados ao Laboratório de Vírus Respiratórios / IOC / FIOCRUZ para realização de PCR para detecção viral.
Parte 4: DESENVOLVIMENTO DO ESTUDO
51
4.3. Análise dos dados Na elaboração dos artigos 2 (perfil soroepidemiológico das GVI) e 3 (acompanhamento dos recém-nascidos), realizou-se análise preliminar dos registros digitados nos dois bancos de dados (das notificações das GVI e do acompanhamento dos RNs, ambos confeccionados no programa EPI6) da Assessoria de Doenças Imunopreveníveis / SES-RJ para avaliação da consistência dos dados; posteriormente foi realizada a compatibilização destes dois bancos com o banco de dados de resultados laboratoriais da FIOCRUZ (planilha de resultados no programa Access). O banco de dados final resultou da união desses três bancos e foi analisado no programa SPSS versão 13. Utilização de tabelas e gráficos nas técnicas de análise exploratória de dados para a obtenção dos padrões de distribuição e as tendências das principais variáveis de estudo. Para a análise dos dados do artigo 1 sobre risco de infecção congênita pelo vírus vacinal foi inicialmente elaborada uma ficha de coleta de dados (questionário no programa EPI6) para entrada das informações de cada artigo elegível na revisão sistemática da literatura. Foi realizada análise univariada e bivariada a partir deste banco de dados no programa SPSS versão 13 e a metanálise no programa STATA versão 8.
4.4. Aspectos éticos O presente trabalho foi realizado a partir de dados secundários obtidos da Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro (Programa de Imunizações/Assessoria de Doenças Imunopreveníveis) integrantes dos dados de sete estados que realizaram a Campanha de Vacinação com dupla viral no ano de 2001 e 2002, relativos ao acompanhamento das gestantes que foram vacinadas inadvertidamente contra a rubéola e que mostraram-se suscetíveis no momento da vacinação. A utilização destes dados para fins de pesquisa foi autorizada pela Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro (SES-RJ) e os dados conjuntos das unidades federadas foram analisados com autorização da Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Sáude. Tratando-se de uma Campanha de Vacinação onde há uma ação conjunta de âmbito nacional do Programa Nacional de Imunizações/MS e da rotina de vigilância epidemiológica da rubéola e SRC não foi solicitada a prévia autorização das gestantes através de termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), para a realização da sua Parte 4: DESENVOLVIMENTO DO ESTUDO
52
coleta de sangue pós-vacinação bem como a de seus filhos. No entanto, a todas as gestantes notificadas e detectadas como suscetíveis no momento da vacinação, garantiuse o acompanhamento em unidades públicas, com identidade e privacidade preservadas, desde o conhecimento do seu estado imunológico até o final do acompanhamento de seus recém-nascidos. O mesmo critério foi seguido em relação aos recém-nascidos que foram encaminhados através protocolo da SES-RJ e acompanhados em hospitais de referência da rede pública (Hospital Municipal Jesus / SMS-RJ, Hospital Universitário Pedro Ernesto / UERJ), com atendimento especializado de Pediatria e especialidades infantis (ambulatórios de Cardiologia, Neurologia, Oftalmologia, Otorrinolaringologia). Os recém-nascidos filhos de mães suscetíveis foram também encaminhados através protocolo da SES-RJ ao serviços de referência para realização do teste de otoemissão acústica (OEA) e, quando indicado, realização de BERA (potencial evocado). Os serviços de referência foram o Instituto Nacional de Educação de Surdos (INES) / MEC e os serviços de Fonoaudiologia dos hospitais públicos de referência.
Parte 4: DESENVOLVIMENTO DO ESTUDO
53
PARTE 5: RESULTADOS
5.1. Artigo 1:
55
Risco de infecção congênita após imunização contra rubéola em gestantes – uma revisão sistemática
5.2. Artigo 2:
100
Perfil laboratorial e epidemiológico das gestantes vacinadas inadvertidamente contra rubéola no Estado do Rio de Janeiro – 2001/2002
5.3. Artigo 3:
118
Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos das mulheres vacinadas na campanha contra rubéola no Estado do Rio de Janeiro, 2001 –2002.
Parte 4: DESENVOLVIMENTO DO ESTUDO
62
ARTIGO 1: RISCO DE INFECÇÃO CONGÊNITA APÓS IMUNIZAÇÃO CONTRA RUBÉOLA EM GESTANTES – UMA REVISÃO SISTEMÁTICA
Gloria Regina da Silva e Sá 1 Luiz Antônio Bastos Camacho 2 Marilda Mendonça Siqueira 3
Resumo O risco de possíveis danos ao feto após a vacinação contra rubéola de mulheres na fase inicial de gestação ainda constitui uma grande preocupação quando são programadas campanhas de imunização em que a população alvo inclui mulheres em idade fértil. Por esse motivo não se tem recomendado a vacinação de mulheres em tal situação. A revisão sistemática da literatura sobre vacinação contra rubéola em gestantes suscetíveis e o acompanhamento dos recém-nascidos mostrou que o risco observado de Síndrome da Rubéola Congênita (SRC) é zero e que a probabilidade deste evento, expressa através da estimativa do risco teórico máximo de SRC, considerando todos os estudos longitudinais selecionados, é de 0,0009 ou seja, 0,9 por 1000 nascidos vivos de gestantes suscetíveis vacinadas contra rubéola. Este risco é menor do que os encontrados na literatura e expressivamente inferior quando comparado ao risco de infecção pelo vírus selvagem. Na meta-análise dos estudos longitudinais, a taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da rubéola com a cepa RA27/3 foi de 0,02276 (0.01432-0.03120 95% IC) pelo modelo de efeitos aleatórios. Esta taxa de infecção congênita combinada (2,3%) fornece subsídios para os programas de imunização, sugerindo-se a manutenção do registro de notificações de GVI e a continuidade do acompanhamento de recém-nascidos das mulheres suscetíveis vacinadas, garantindo-se observação clínica mais acurada dos RNs e, desta forma, a confirmação da segurança da vacina em não causar danos ao feto.
Palavras Chave: revisão sistemática; rubéola; vacinação; gravidez; risco de infecção congênita.
1
Médica Sanitarista. Centro de Vigilância Epidemiológica da Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro. Doutoranda do Curso de Saúde Pública da ENSP / FIOCRUZ 2 Professor Pesquisador do Depto de Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde/ENSP/FIOCRUZ 3 Pesquisadora Depto de Virologia/Lab.Referência Nacional Sarampo e Rubéola/IOC/FIOCRUZ Parte 5: RESULTADOS / Artigo 1: Risco de infecção congênita após imunização...
55
1 - Introdução Considerada doença benígna na infância, a rubéola tem maior importância em saúde pública quando se manifesta pela Síndrome da Rubéola Congênita (SRC), que acomete fetos e recém-nascidos de mulheres infectadas durante a gravidez, principalmente no primeiro trimestre
1, 2, 3
. A infecção congênita acarreta perdas fetais
e, nos nascidos vivos, lesões oftalmológicas, auditivas, cerebrais e cardiológicas. A SRC é uma doença grave, com elevado custo social que demanda assistência médica especializada à criança, devido às suas manifestações mais freqüentes: malformações congênitas (catarata, glaucoma, cardiopatias, etc), surdez e retardo mental 1,4,5,6. A associação entre infecção por rubéola no início da gestação e a ocorrência de defeitos congênitos foi documentada em 1941, na Austrália, pelo oftalmologista Norman Gregg que detectou a presença de catarata congênita bilateral em recémnascidos nos 6 primeiros meses do ano. Essas crianças haviam nascido na mesma época - após uma grande epidemia de rubéola ocorrida na Austrália em 1940 7. A confirmação do efeito teratogênico do vírus da rubéola ocorreu a partir da semelhança clínica dos casos, da incidência em uma mesma área geográfica e da história de rubéola materna no 1º trimestre da gestação em 68 dos 78 recém-nascidos com malformações 7. O tipo de malformação congênita é dependente da época da gravidez em que a mãe é infectada
1, 3, 4, 8, 9
. Quando a infecção materna ocorre no primeiro trimestre de
gestação há um aumento de, aproximadamente, 50% no risco de aborto espontâneo6. A frequência de infecção congênita é maior do que 80% quando a exposição ao vírus ocorre nas primeiras 12 semanas de gestação; 54% na 13ª - 14ª semanas e 25% ao final do segundo trimestre 8. O dano fetal é raro após a 16ª semana de idade gestacional. O defeito congênito mais freqüente é a surdez sensorioneural que geralmente ocorre em consequência da infecção materna até a 19ª semana de gestação. A perda auditiva ocorre em 70 a 90% dos casos de SRC e, em 50% das crianças é o único sinal de SRC, ainda que sua detecção precoce não venha a ocorrer
2, 6
. Há frequência maior de catarata e
cardiopatia quando a exposição ao vírus ocorre até a 9ª semana de gestação 9. Estudos realizados a partir da análise histopatológica de tecido embrionário dos produtos de abortos terapêuticos e da placenta evidenciaram que o vírus da rubéola pode persistir durante meses, entretanto, o seu isolamento no tecido placentário é raro 10. Antes da utilização da vacina, ocorreram grandes epidemias de rubéola na Europa (1963) e Estados Unidos (1963-1964). A magnitude da epidemia nos Estados Unidos foi estimada em mais de 12 milhões de pessoas infectadas, quando ocorreram Parte 5: RESULTADOS / Artigo 1: Risco de infecção congênita após imunização...
56
11.000 perdas fetais e 20.000 casos de SRC causados por infecção durante a gravidez1, 3, 9 -12
. A evidência da associação entre exposição ao vírus da rubéola na gravidez e
presença de defeitos congênitos incentivou a pesquisa de vacinas contra a rubéola.Várias cepas de vacinas foram desenvolvidas logo após o isolamento do vírus da rubéola em cultura de tecido em 19621. Nos EUA, três vacinas foram licenciadas no período de 1969 a 1970: a HPV-77:DE-5, a HPV-77:DK-12 cultivadas em células de embriões de pato e de rins de cão respectivamente, e a Cendehill cultivada em células de rins de coelho
3
. Logo após, a vacina de fibroblasto diplóide humano - RA27/3, foi
licenciada primeiramente na Europa e, em 1979, nos EUA, passando a ser a única utilizada naquele país, bem como na maioria dos países do mundo, à exceção do Japão e China que usam vacinas similares de vírus atenuado desenvolvidas localmente1. A cepa RA27/3 foi adotada devido à sua consistente imunogenicidade, indução de resistência à reinfecção e baixa taxa de incidência de eventos adversos 1, 3. A combinação da vacina contra rubéola (cepa RA27/3) com o componente sarampo (vacina dupla viral) e sarampo + caxumba (vacina tríplice viral) mostrou excelentes resultados com títulos de anticorpos semelhantes aos obtidos com a rubéola monovalente
3
. Atualmente, no Brasil e em muitos outros países do mundo, a vacina
contra a rubéola utilizando a cepa RA 27/3 é aplicada aos 12 meses de idade combinada com o componente sarampo e caxumba (vacina tríplice viral) na rotina do Programa de Imunização, com 2ª dose aos 4-6 anos; na faixa etária de 12 a 39 anos utiliza-se preferencialmente a vacina dupla viral (sarampo e rubéola). A implantação gradual da vacina tríplice viral (contra sarampo, rubéola e caxumba) no calendário básico do Programa Nacional de Imunizações (PNI / MS) em todo o Brasil a partir de 1992, permitiu alcançar coberturas vacinais elevadas na população de 1 a 11 anos, deslocando a transmissão do vírus selvagem para os adultos jovens suscetíveis, à semelhança do que ocorreu em países europeus e nos EUA 2, 13. As mulheres em idade fértil passaram a ser a faixa etária mais acometida, possibilitando um aumento na incidência da SRC. A vacinação contra rubéola em mulheres suscetíveis no início da gravidez não acarreta danos ao feto, segundo estudos realizados em vários países que não identificaram casos de SRC nessa situação 1, 14-22.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 1: Risco de infecção congênita após imunização...
57
Nos países que realizaram vacinação contra rubéola na população de mulheres em idade fértil, procedeu-se ao acompanhamento das gestantes suscetíveis vacinadas inadvertidamente e dos seus conceptos, pelos serviços de saúde. O objetivo deste acompanhamento foi avaliar a ocorrência de SRC e infecção congênita associada ao vírus vacinal com a realização de sorologia específica para rubéola nos recém-nascidos de mães suscetíveis e a observação de malformações congênitas através de exame clínico periódico desde o nascimento 14, 23, 24. Baseado em estudos de acompanhamento de GVI
14,15, 23, 25 - 30
e após
revisão dos dados desses estudos nos quais não houve evidência de malformações compatíveis com SRC nas crianças nascidas
de mulheres suscetíveis vacinadas
inadvertidamente contra rubéola no 1º trimestre da gestação, em dezembro de 2001, o CDC / Atlanta - EUA através do Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)16, reduziu o período anteriormente recomendado (de 3 meses) para evitar a gravidez nessa situação e passou a recomendar o período de 28 dias como mínimo para evitar a gravidez após a vacinação contra rubéola. Nesta publicação do CDC de 2001, limitando a análise a 293 recém-nascidos de mulheres suscetíveis vacinadas 1 - 2 semanas antes e 4 - 6 semanas após a concepção, informa-se que o risco teórico máximo de SRC pelo vírus vacinal é 1,3 % (limite superior do IC 95% do quociente 0/293). Contudo, o documento ressalva que o risco não pode ser excluído, embora seja menor do que o risco estimado de malformações congênitas (3%) na população em geral 1,16. Em 2006, o CDC reiterou a recomendação de não vacinar mulheres sabidamente grávidas, não engravidar no período de 4 semanas após vacinação contra rubéola e manter a recomendação da vacinação no puerpério antes da alta hospitalar 21. O presente trabalho sumariza os conhecimentos sobre as evidências de infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola através de revisão sistemática dos artigos disponíveis na literatura. Esta revisão busca: (1) estimar a taxa combinada de infecção congênita pelo vírus da vacina contra a rubéola segundo os estudos longitudinais selecionados; (2) estimar a taxa combinada de SRC a partir da análise do número de RNs com malformações congênitas compatíveis com SRC observados nos estudos; (3) analisar a frequência de sinais indiretos de infecção fetal, tais como: ocorrência de abortamentos espontâneos, partos prematuros e recém-nascidos de baixo peso, entre os filhos de mulheres suscetíveis que foram vacinadas contra a rubéola no início da gestação. Pretende-se que os resultados representem com maior acurácia os riscos de
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 1: Risco de infecção congênita após imunização...
58
infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola, de modo a subsidiar os programas de imunização e vigilância epidemiológica para o efetivo controle e erradicação da SRC.
2. Metodologia Revisão sistemática de trabalhos científicos a partir de uma pergunta do projeto de pesquisa sobre o principal desfecho de interesse: qual a taxa de infecção congênita pelo
vírus
vacinal
observada
nos
recém-nascidos
de
gestantes
vacinadas
inadvertidamente contra rubéola? Na década de 1970, os Estados Unidos e países da Europa (Reino Unido, Alemanha, Suécia) começaram a notificar gestantes vacinadas inadvertidamente contra rubéola com vacinas de diferentes cepas (HPV77, Cendehill, RA27/3) e, desta forma, constituindo registros, publicando os resultados desses seguimentos de grávidas e dos produtos da concepção 3,14, 15, 23 - 40. A identificação desses artigos foi feita pelo Medline, Scielo, Bilblioteca Cochrane de Revisões Sistemáticas, Lilacs, Web of Science, Embase e Google Scholar. Foram considerados todos os artigos disponíveis que preenchiam critérios de elegibilidade de 1969 até junho de 2006. Dados de acesso restrito, não publicados, como documentos do Technical Advisory Group, da OPAS/OMS 17,18,19,22 sobre doenças preveníveis por vacinação com as recomendações sobre vacinação inadvertida em gestantes foram consultados. Documentos e portarias do Ministério da Saúde/Brasil, e da Secretaria de Saúde do Estado do Rio de Janeiro foram igualmente consultados por serem parte integrante do material técnico que subsidiou a Campanha de Vacinação contra rubéola em mulheres de idade fértil
41,42,43
, como o Protocolo de acompanhamento dos recém-nascidos das
gestantes vacinadas inadvertidamente na Campanha Nacional de Vacinação com dupla viral em 2001/2002, da Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunizações/MS 42.
Bancos de teses e congressos de Saúde Pública e Epidemiologia com a área temática de doenças imunopreveníveis foram também consultados. Outra estratégia de busca utilizada foi a busca manual em listas de referencias bibliográficas encontradas nos artigos elegíveis para a revisão. Os artigos selecionados a partir dos títulos e resumos disponíveis nas diferentes bases de dados foram examinados para extração dos dados de interesse: tipo de estudo, país e ano de publicação, número de gestantes vacinadas, número de gestantes suscetíveis que foram acompanhadas, tipo e cepa de vacina utilizada e desfechos das
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 1: Risco de infecção congênita após imunização...
59
gestações das mulheres suscetíveis. Com relação a estes desfechos foram observados: ocorrência de infecção congênita (IgM positivo para rubéola no sangue do cordão umbilical e/ou sangue periférico dos RNs e/ou
isolamento do vírus vacinal em
secreções nasofaríngeas dos RNs ou em produtos de aborto), freqüência de recémnascidos com malformações compatíveis com SRC, freqüência de RNs de baixo peso ao nascer; frequência de abortos espontâneos, abortos terapêuticos e natimortos. Os estudos foram avaliados após preenchimento dos itens de um instrumento padrão de coleta de dados (anexo1) visando definir elegibilidade para entrada na revisão sistemática e identificar possíveis fontes de viés das informações compiladas. Os estudos foram analisados e agrupados segundo o tipo de desenho. Em uma segunda etapa, o agrupamento foi realizado de acordo com o desfecho principal: artigos que apresentavam freqüência de infecção congênita em recém-nascidos e outros que apresentavam freqüência de infecção fetal detectada através de isolamento viral, conforme a especificidade da amostra (sorologia em recém-nascidos e material analisado a partir dos produtos da concepção, tais como: restos embrionários, placenta e/ou tecidos fetais). Estudos de casos e série de casos foram também considerados para a revisão e seus principais achados sumarizados em tabela específica, já que não permitem o cálculo de taxas de infecção. Considerando os aspectos metodológicos dos estudos longitudinais, foi realizada a avaliação da consistência e heterogeneidade entre os diversos estudos 46
44, 45,
, utilizando a estratificação por: (1) cepa vacinal (RA27/3 exclusiva agrupada com
RA27/3 predominante combinada com cepa Cendehill, e cepa Cendehill exclusiva); (2) método laboratorial utilizado para sorologia materna e dos RNs (EIE exclusivo e/ou combinado com HI, e teste HI exclusivamente). Os estudos longitudinais (n=27) possibilitaram o cálculo do risco de infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola baseado na taxa de infecção obtida em cada estudo e foram meta-analisados com o propósito de obter uma medida-sumário do risco de infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola. O cálculo da taxa de infecção congênita difere em relação ao tipo de estudo e à amostra: nos estudos de seguimento dos recém-nascidos é calculada colocando-se no numerador o total de crianças com sorologias IgM positivo para rubéola e no denominador o total de sorologias realizadas nos RNs filhos de gestantes suscetíveis.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 1: Risco de infecção congênita após imunização...
60
Nos estudos de detecção viral em produtos de abortos , a taxa de infecção foi calculada através do nº de isolamentos positivos do vírus vacinal da rubéola em n produtos de abortamento (espontâneo e terapêutico) das gestantes suscetíveis. Desta forma, a taxa de infecção congênita representa o risco estimado de infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola (proporção de RNs com IgM positivo e proporção de amostras com isolamento viral em material de abortos e/ou em amostras clínicas de RNs).
2.1. Procedimentos As palavras e expressões colocadas como keywords na busca digital foram: pregnancy*, rubella, vaccine* e immunization* (bases internacionais); gravidez, rubéola, risco fetal, vacina (LILACS). A partir de uma ficha de extração de dados (anexo 1), elaborou-se um questionário com as variáveis de interesse, no programa Epi-Info, versão 6
47
para
digitação dos dados de cada artigo analisado. Criou-se um banco de dados em Epi-Info 6, sendo posteriormente realizada análise de dados no programa SPSS versão 13
48
;
para a meta-análise foi utilizado o programa meta3 do Stata versão 849. Os títulos e resumos de trabalhos identificados foram analisados por dois observadores independentes para seleção daqueles que preenchiam os critérios de elegibilidade.
2.2. Critérios de inclusão e exclusão Foram incluídos estudos longitudinais e estudos de (séries) casos de mulheres que receberam vacina contra rubéola de qualquer cepa (HPV-77, Cendehill, RA27/3), monovalente ou combinada com sarampo ou sarampo e caxumba durante o primeiro trimestre da gestação. Foram incluídos estudos que utilizaram 2 tipos de métodos laboratoriais para detecção de infecção congênita: inibição da hemaglutinação (HI) e/ou ensaio imunoenzimático (EIE), pois as técnicas laboratoriais diferiram de acordo com a época de realização do estudo. Foram incluídos na revisão sistemática os estudos publicados em português, espanhol, francês, inglês e italiano, sendo excluídos os publicados nos demais idiomas e
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 1: Risco de infecção congênita após imunização...
61
nos quais não estava acessível o resumo em inglês, espanhol, francês, português e/ou italiano. Foram excluídos os estudos de revisão de literatura os quais englobavam dados já descritos nos estudos longitudinais originais. Para fins de análise foram excluídos os estudos que não apresentaram estimativas de freqüências dos desfechos de interesse como as comunicações breves, os estudos de revisão e cartas aos editores com comentários sobre estudos realizados. Esses estudos foram agrupados como "outros estudos". Os estudos longitudinais (n=7)
31, 34, 37, 38, 50 - 52
que referem taxas de infecção
baseadas na proporção de amostras em que houve detecção viral em produtos de abortamento apresentam grande variabilidade em relação às taxas obtidas, devido ao tamanho da amostra de cada estudo. São estudos com amostras pequenas de gestantes vacinadas inadvertidamente (pesquisa viral em material de aborto como restos embrionários, tecido fetal e/ou placenta). Em dois estudos as gestantes vacinadas tinham indicação legal prévia de aborto
37, 50
. Seis desses estudos acompanharam gestantes
vacinadas com as cepas Cendehill e HPV77
31, 34, 37, 38, 50, 52
em ano anterior ao uso da
cepa RA27/3 nos EUA e Europa; um único de estudo foi feito com a cepa RA27/3
51
.
Todos os estudos foram considerados como um subgrupo específico dos estudos longitudinais e não foram incluídos na meta-análise. Desta forma, como critério de elegibilidade para realizar meta-análise, foram considerados somente os estudos longitudinais nos quais a taxa de infecção foi obtida a partir da realização do teste sorológico específico para rubéola (IgM /IgG) dos recémnascidos (n=20) 14, 15, 20, 23, 25 -30, 32 ,36, 39, 40, 53 - 58.
3.Variáveis de estudo 3.1.Variáveis de desfecho observadas a partir do acompanhamento dos RNs das gestantes vacinadas contra rubéola: •
título de anticorpos específicos para rubéola (IgM/IgG) através dos
métodos laboratoriais por ensaio imunoenzimático (EIE)
e/ou hemaglutinação em
amostra de sangue dos RNs; •
isolamento viral pelo método “Polymerase chain reaction” (PCR) em
secreção nasofaríngea dos RNs que apresentaram IGM positivo;
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 1: Risco de infecção congênita após imunização...
62
•
peso ao nascer: proporção de recém-nascidos de baixo peso ao nascer,
definido RNBP 90 days. For susceptible pregnant women, the first 30-day interval was further divided into 0-15 and 16-30 day intervals to estimate the proportion of IgMnegative/IgG-negative, IgM-positive/IgG-negative, and IgMpositive/ IgGpositive subjects. To assess the immunization campaign's potential impact, the proportion of susceptible women in the entire population of pregnant women in the State of Rio de Janeiro was assumed to be the same as that observed in this study. This proportion was applied to the number of births reported in the State of Rio de Janeiro in 2002 (18), which was the best available approximation for total pregnancies in that year. This provided a rough estimate of the number of vulnerable pregnancies in which CRS was averted by the vaccination campaign. The significance of the differences in proportions was assessed with the chisquared test, with a .05 level of significance. Data were managed and analyzed with Epi-Info version 6.04d (19), Microsoft Excel 97 (Microsoft Corporation, Redmond, Washington, US) and the Statistical Package for Social Sciences version 9 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, US) RESULTS Data on 2 292 pregnant women were available for analysis. A total of 288 pregnant women (12.6%) were susceptible to rubella (IgM-positive), 316 (13.8%) were immune (IgM-negative, IgG-positive) when tested within 30 days after vaccination, and
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1 576 (68.8%) were IgM-negative and IgG-positive in serological tests done more than 30 days after vaccination. For the latter, the results did not allow us to classify the woman's immune status at vaccination, so the proportion of immune women was probably underestimated. Twenty-three women failed to seroconvert following vaccination, 16 of them in the 15-to-29-year age group. Data from 8 women (0.3%) were disregarded since they were not eligible, and 104 women (4.5%) were lost to follow-up. Women tested within 30 days after vaccination showed the highest proportion of IgM positivity (16.1%), but the lowest proportion of IgG positivity (55.6% of 63 IgM-positive women) when we compared intervals between vaccination and serological testing (Table 1). Longer intervals between vaccination and serological testing were associated with lower proportions of IgM positivity (Table 1). Nearly all IgM positive pregnant women were also positive for IgG when the interval between vaccination and serological testing was 31-90 days, in contrast to pregnant women tested within 30 days postvaccination (P = 0.000019) (Table 1).
Of 21 susceptible women tested within 15 days after vaccination, only one was both IgM and IgG positive. Sixteen of the 20 nonreactive women were retested, with seroconversion (positivity for IgM and IgG) in nine (56.2%) between days 16 and 30, and in seven (43.8%) between days 31 and 50 after vaccination. The age distribution of pregnant women inadvertently vaccinated was 30.1% (691/2292) in the 15-to-19-year group, 36% (824/2292) in the 20-to-24-year group, and
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25.1% (575/2292) in the 25-to-29-year group. The distribution was similar for IgMpositive (susceptible) pregnant women: 29.5% (85/288) were 15 to 19 years old, 42.4% (122/288) were 20 to 24 years old, and 19.8% (57/288) were 25 to 29 years old. Among susceptible pregnant women, 4.2% (12/288) were >30 years old, 0.3% (1/288) were 30 years of age who were vaccinated despite being ineligible, 16.7% (12/72) were susceptible. A substantial proportion of women were not tested in time, thus reducing the number of women who met the serological diagnostic criteria. The proportion of women with indeterminate serological results was similar across age groups (61%-75%, Table 2), with no statistically significant differences (P = 0.242). Gestational age at vaccination was known in 1 185 (51.7%) of the total sample, and in 57.9% (167) of the susceptible women. In this group, mean gestational age was 4.4 weeks (standard deviation = 4.85) and the median was 3 weeks. Gestational age was 5 weeks or less (highest risk of fetal infection) in 75% of the susceptible women (Figure 1).
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The prevalence of infection by rubella vaccine during pregnancy, derived from the proportion of vaccinated IgM-positive pregnant women, provided an estimate of the potential occurrence of cases of CRS if the vaccination campaign had not taken place. The 20-to-24-year age group had the highest rate of susceptibility to rubella in childbearing-age women (diamonds in Figure 2). In 2002, there were 169 401 live births in the state of Rio de Janeiro in women 15 to 29 years of age (18). Assuming that 12.6% were susceptible to rubella before the immunization campaign and that 82.2% were vaccinated, approximately 17 500 pregnancies that would have been vulnerable to CRS were protected in 2002.
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The proportion of susceptible women varied widely across regions in the state of Rio de Janeiro (8.7%-19.6%; P = 0.1796), as did the campaign's coverage (77%104%). In Greater Metropolitan Rio de Janeiro, with more than 60% of the state's population, 12.9% of the women in the target age group were susceptible, and the campaign coverage was 78.8%. The northwestern region of the state, with a proportionately large non-urban population, had a high proportion of susceptible women (10/51) and relatively low vaccination coverage (81%), providing a scenario that could allow viral circulation. Of the 288 susceptible women who were followed up, the outcome of pregnancy was known for 216 (75.0%): there were 10 spontaneous abortions (4.6%), 2 stillbirths (1.0%), and 204 live births (94.4 %). Of a total of 1 580 newborns followed up, 9 (0.6%) tested positive for rubella-specific IgM in the first serum sample. Of these 9 children, 5 were born to susceptible women. In one child the wild rubella virus was identified through genotypical characterization, and the child's clinical condition was compatible with CRS. The 4 IgM-positive newborns of susceptible mothers had no clinical abnormality at 1-year follow-up. The rate of congenital infection by the rubella vaccine virus was 2.0% (4/204). The other 4 IgM-positive children were born to women with indeterminate serological results (n = 2) or in whom no serum was available for
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testing (n = 2). These 4 newborns probably represented congenital infections, so that the resulting rate of CRS was 3.9% (95% CI: 1.7%-7.6%). Of the few reported miscarriages (n = 52), those that provided material (embryonic remains, placenta) for histopathological examination showed no evidence of vaccine virus infection.
DISCUSSION The mass immunization campaign against rubella targeted at childbearing-age women in the state of Rio de Janeiro posed several logistic challenges, and was further complicated by the difficulty of avoiding vaccinating pregnant women. The benefits to be obtained from immunizing 29 million women in Brazil were presumed on the basis of scarce surveillance data, and the present assessment of the campaign is limited to an analysis of vaccine coverage. Albeit limited, these data provide the few pieces of empirical evidence that mass immunization was justified. Follow-up data indicated that the state of Rio de Janeiro had a significant contingent of childbearing-age women susceptible to rubella during early pregnancy, the period of greatest risk for CRS. The susceptible women belonged to the cohort not previously targeted by immunization measures against rubella, which began in Rio de Janeiro in 1996. Because of the reduction in viral circulation, this cohort had not been exposed to natural infection (24). The proportion of susceptible study participants represents a crude but reasonable estimate of susceptibility in childbearing-age women. It is also possible that the proportion of susceptible individuals in the male population of the same age group is similar to that in women before the campaign, and that this may keep the virus circulating since men were not vaccinated. The proportion of IgMpositive women was similar to that found in blood donors in the city of Rio de Janeiro in 2000 (25), and corroborated the assumption that there was a contingent of rubellasusceptible women that would justify vaccination of all women in that age group. If one considers that mass vaccination protected only 12.6% of the women 15 to 29 years of age, this implies that it was necessary to vaccinate 8 childbearing-age women (1/0.126) to immunize (se-roconvert) one susceptible woman. For each pregnancy that may have been protected from rubella in the state of Rio de Janeiro in 2002, 82 women (1 754 071 vaccinees and 21 398 susceptible newborns in 2002) had to be immunized. This Parte 5: RESULTADOS / Artigo 2: Perfil laboratorial e epidemiológico das gestantes...
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simplified estimate gives a rough idea of the effort per individual benefit expected from the vaccination campaign. Overall vaccination coverage (82.2%) in the state of Rio de Janeiro (9) and the proportion of susceptible pregnant women (12.6%) for the entire state may hide disparities across regions. Women who remain susceptible after the campaign may be concentrated in local communities, as suggested by the proportion of susceptible women in the northwestern and southern-coastal regions of the State. These data may indicate the need for follow-up vaccination activities in order to achieve and maintain high, homogeneous coverage, or the need to switch immunization strategies. The laboratory diagnostic procedures and criteria for serological classification of pregnant women were the same throughout the 4-month campaign. Our analysis assumed that classification errors arising from the diagnostic methods were negligible and that the proportion of false positives and false negatives would not substantially affect the results. This is a reasonable assumption, ecause the serological methods were highly sensitive and specific (21), and the results of early serological testing done within 15 days after vaccination were verified by later retesting. In the subgroup of women who were IgM-negative and IgG-positive more than 30 days after vaccination, immune status was classified as indeterminate. These pregnant women might have had detectable IgG levels prior to vaccination, indicating immunity, but this would have required laboratory confirmation in some cases with rubella avidity assays (22, 23). They might also have been susceptible without detectable IgM. However, not having done such tests did not affect follow-up of the pregnant women. Such testing was intended to gather clinical data for both treatment and research purposes. It is possible that unrecognized selective factors characterizing the subgroup who had serological testing within 30 days of vaccination may be related to rubella susceptibility, but the similarity in age distribution between pregnant women tested before and after the 30day period suggests that the two groups did not differ substantially (Table 2). Some limitations of this study should be acknowledged. Estimates of rubella susceptibility in women 15 to 29 years old were based on a sample of inadvertently vaccinated pregnant women comprising 0.2% of the total population of vaccinated childbearing-age women. Thus they did not constitute a probabilistic sample of pregnant women, who were strongly advised during the campaign to avoid vaccination. In addition, loss to follow-up may have added uncertainty to the estimates, because the
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protocol for obtaining information about pregnant women was not conceived for research purposes and may not have optimized follow-up. However, there appears to be no plausible association between returning late for serological testing (>30 days after vaccination) and susceptibility to rubella. Therefore, the proportion of susceptible women in the subgroup tested within 30 days of vaccination is likely to be similar to the proportion among those classified as indeterminate because of the interval between vaccination and serological testing. Several other studies (13, 15, 26-28) involving the inadvertent immunization of pregnant women against rubella reported similarly high proportions (>65%) of women with unknown immune status. This is not surprising, since inadvertent vaccination is more likely to occur in early stages of pregnancy, and it might take more than 30 days for women to confirm their pregnancy and to return to the health care unit for follow-up. Pregnancy and inadvertent vaccination did not appear to be selection factors for rubella susceptibility, since the vaccination campaign targeted women regardless of history of disease or vaccination. In addition, the widespread efforts to identify and follow women exposed to the rubella vaccine during pregnancy, and the campaign's coverage against measles and rubella in the state of Rio de Janeiro, both support the hypothesis that women vaccinated during pregnancy were represented in the study sample. The survey's target population included women predominantly vaccinated in early pregnancy, who are of particular interest for investigating the potential teratogenicity of the rubella vaccine virus. Although the strategy of vaccinating adult women was justified by epidemiological surveillance data, the contingent of susceptible women was unknown, as was the safety of vaccinating pregnant women, which was impossible to avoid completely. Follow-up of vaccinated pregnant women was an ethical requirement that added to the immunization program's cost. The data generated by this follow-up confirmed the absence of CRS cases associated with the rubella vaccine, although laboratory evidence of rubella vaccine infection in newborns was detected (see the Results section). Therefore, withdrawing the restrictions against vaccinating pregnant women was not warranted. Follow-up data on the susceptibility to rubella among pregnant women also provided information on the proportion of susceptible women in the entire age group. Considering the vaccination campaign's coverage and the maintenance of high MMR vaccination coverage in 12-month-old children with an additional dose at age 4 to 6 years as required by current policies, immunization of Parte 5: RESULTADOS / Artigo 2: Perfil laboratorial e epidemiológico das gestantes...
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childbearing-age women may no longer be needed. Instead, routine vaccination of susceptible women in the early postpartum period should be emphasized. As in a previous study (15), we found susceptible women who had had previous pregnancies (6.6%), indicating that opportunities for postpartum vaccination had been missed. In addition, containment immunization with MMR or MR vaccine in response to suspected cases of exanthematous diseases is a surveillance strategy which allows appropriate control and may avoid the need for immunization campaigns in adolescent and young adult men, as implemented in some countries (5). If it had not been for the inadvertent vaccination of so many pregnant women, we would not have learned the extent of rubella susceptibility among childbearing-age women or the immunization campaign's potential impact. An alternative for analyzing the impact of vaccinating childbearing-age women would be serological studies using either blood donor plasma or stored serum from clinical tests, especially from women in antenatal care clinics, which would provide information about rubella immunity in population subgroups. Available secondary data should be gathered, and primary data should be generated for the specific purpose of supplying information to support decisions for immunization programs. It is hoped that our analysis will provide support for the Program on Rubella and CRS Control in Brazil, and for similar programs elsewhere, by showing how "incidental" data can be used to assess the impact of immunization measures and thus inform decisions concerning future activities such as immunization of adult males.
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2.
Fundação Oswaldo Cruz, Escola Nacional de Saúde Pública, Departamento de
Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil. Send correspondence and reprint requests to: Luiz A. B. Camacho, Escola Nacional de Saúde Pública, R. Leopoldo Bulhões, 1480, sala 820, Manguinhos, 21041210, Rio de (55) 21 22706772. 3.
Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Departamento de Virologia,
Laboratório de Vírus Respiratórios e Sarampo, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil. 4.
Secretaria de Estado de Saúde, Centro de Vigilância Epidemiológica, Assessoria
de Doenças Imunopreveníveis, Vigilância das Doenças Exantemáticas, Rio de Janeiro, Brazil 5.
Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Departamento de Virologia,
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ARTIGO 3: RESULTADOS
DA GRAVIDEZ E ACOMPANHAMENTO DOS RECÉM-NASCIDOS
DAS MULHERES VACINADAS NA CAMPANHA CONTRA RUBÉOLA NO
ESTADO DO RIO DE
JANEIRO, 2001-2002.
1. Introdução A relevância da rubéola como problema de saúde pública está relacionada ao risco de dano fetal, principalmente quando a infecção materna ocorre no 1º trimestre da gravidez, podendo acarretar desde perdas fetais e natimortalidade, até recém-nascidos com amplo espectro de malformações congênitas, sendo esta entidade clínica conhecida como Síndrome da Rubéola Congênita (SRC) 1 – 7. Estudo prospectivo de gestantes infectadas pelo vírus da rubéola evidenciou que 81% dos fetos (13/16) estavam infectados quando a doença materna ocorreu no primeiro trimestre da gravidez, porém a taxa de infecção fetal reduziu à metade (39%; 70/178) quando a exposição ao vírus ocorreu no segundo trimestre da gravidez 8. Os defeitos congênitos resultantes da embriopatia são quase exclusivamente devidos à infecção materna no primeiro trimestre da gestação; no entanto, sabe-se que a infecção fetal pode ocorrer após infecção materna em qualquer idade gestacional
2, 3, 6 - 10
.
Apenas a surdez tem sido observada como sinal de SRC quando a infecção materna ocorre entre a 16ª-20ª semanas de gestação 3. O risco de abortamento espontâneo é 50% maior quando a exposição ao vírus da rubéola se dá no primeiro trimestre da gravidez 4, 8.
Outra manifestação da SRC descrita, porém pouco estudada, tem sido a ocorrência de recém-nascidos de baixo peso. Na literatura existem alguns relatos de estudos de crianças com SRC que apresentaram baixo peso ao nascer
7, 8, 11, 12
. Em
estudo realizado nos EUA, a curva de peso ao nascer destas crianças foi mais baixa do que a da população geral de recém-nascidos 7- 9. O retardo no crescimento fetal deve-se, provavelmente, à redução ou diminuição da divisão celular nas células infectadas, ao dano placentário e insuficiência vascular
3, 4, 5, 13
.
Apesar da teratogenicidade do vírus da rubéola ser reconhecida, o mecanismo pelo qual isso se processa não está completamente esclarecido. A replicação viral pode levar à anormalidades mitocondriais, alterações e desorganização na estrutura celular. A capacidade do vírus da rubéola causar a morte celular por apoptose varia consideravelmente com o tipo de célula e parece estar associado com células que causam efeito citopático durante a infecção 13.
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Estimativas de 11.250 mortes fetais, 2.100 mortes neonatais e 20.000 recémnascidos apresentando defeitos congênitos relacionados à infecção materna foi feita após a ocorrência de grandes epidemias no período de 1962-1965 na Europa e EUA 2, 6, 14
. Nos programas de imunização, o alcance de altas coberturas vacinais contra a
rubéola nas crianças de 1 a 4 anos e nas mulheres em idade fértil, têm demonstrado que a imunização é a melhor estratégia de prevenção da SRC
4, 15
. A partir de 1979, na
maioria dos países do mundo, passou-se a utilizar a vacina diplóide humana, cepa RA27/3, em sua forma monovalente ou combinada com o componente sarampo e caxumba, pois esta cepa mostrou eficácia em torno de 95% e menor freqüência de eventos adversos
2, 3, 16
.
Desde 1999, com o objetivo de acelerar o controle da rubéola e prevenção da SRC como parte do Programa Ampliado de Imunizações para as Américas, vários países desencadearam campanhas de vacinação em massa para a população feminina de 12-39 anos ou para ambos os sexos de 5-39 anos, sendo esta estratégia considerada a mais eficiente para a interrupção da transmissão do vírus da rubéola 15, 17 . Os dados de vigilância epidemiológica do Sistema Nacional de Agravos de Notificação (SINAN), no período de 1997 a 2001, mostraram uma mudança na incidência da rubéola por faixa etária, acometendo principalmente os adultos jovens entre 15 a 29 anos de idade
18, 19
, com consequente aumento do risco de SRC. Este
deslocamento da incidência na faixa etária observado no Brasil, à semelhança do que ocorreu em países europeus e nos EUA antes da década de 90
1, 20
, aliado ao
aparecimento de surtos em vários estados com alta incidência de SRC no período 20002001 (2.0 e 2.3 / 100.000 crianças menores de 1 ano, respectivamente)
21
, foram
determinantes para a realização da campanha de vacinação em mulheres de idade fértil ao final de 2001 18. Existem evidências científicas de que a vacina contra rubéola de vírus vivo atenuado não causa danos ao feto, não havendo indicação para interrupção da gravidez na ocorrência de vacinação inadvertida em gestantes
2, 3, 22 - 29, 31
. A partir dos registros
das gestantes suscetíveis vacinadas inadvertidamente e do seguimento dos recémnascidos, vários estudos foram realizados não sendo observado nenhum caso de SRC, embora tenham sido descritos casos de infecção congênita. Considerando-se o número limitado de observações acumuladas em gestantes vacinadas, é possível estimar-se um risco teórico de SRC pelo vírus vacinal. Este risco foi estimado com base na evidência científica na literatura internacional
24 - 28, 32 - 34
e varia segundo o tamanho da amostra,
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a população de estudo e o tipo de cepa vacinal utilizada. Por outro lado, os países que realizaram vacinação contra rubéola nas mulheres em idade fértil, têm recomendado que as mulheres não estejam grávidas e evitem engravidar no período de 30 dias após a vacinação
30, 31
; em caso de vacinação inadvertida em gestantes, procede-se o
acompanhamento das suscetíveis e seus recém-nascidos para avaliar não só a frequência de defeitos congênitos como também, indiretamente, a segurança da vacina
2, 3, 24 -28
.
Considerando que os trabalhos publicados sobre o tema apresentam análises de número relativamente pequeno de gestantes expostas, e que os casos de infecção congênita não tem sido acompanhados por tempo suficiente para detectar alterações neurosensoriais mais sutis, a recomendação de não vacinar gestantes, mesmo em situações de surto, tem sido mantida pelas diversas instituições que tratam da questão. Quando da realização da campanha no Brasil em 2001, através de um documento técnico elaborado pelo MS, discutido e amplamente divulgado entre profissionais de saúde e de educação, associações médicas e sociedade civil, orientou-se não vacinar mulheres grávidas e recomendar que não engravidassem no período de trinta dias após a vacinação
18, 35, 36
. Não obstante, algumas foram inadvertidamente
vacinadas e o MS desenvolveu um protocolo para o seu acompanhamento
35
visando o
seguimento daquelas que eram suscetíveis e monitorando os desfechos de suas gestações, segundo o protocolo dos recém-nascidos 36. O presente estudo apresenta o desfecho das gestações das mulheres expostas ao vírus vacinal da rubéola na campanha de vacinação com dupla viral realizada no Estado do Rio de Janeiro, no período de 05/11/2001 a 08/03/2002. O estudo teve por objetivo principal estimar o risco de SRC e o de infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola; os objetivos secundários foram avaliar os resultados de sorologia específica para rubéola nos recém-nascidos segundo situação sorológica materna, avaliar os resultados de isolamento viral em secreção de nasofaringe dos recém-nascidos que apresentaram IgM positiva para rubéola, comparar a ocorrência de abortos, prematuridade e baixo peso ao nascer em recém-nascidos de mulheres expostas ao vírus da vacina contra rubéola, avaliar as alterações histopatológicas em produtos de abortos e natimortos e avaliar a situação sorológica para sarampo nos recém-nascidos de baixo peso e suas respectivas mães.
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2. Sujeitos e Métodos 2.1. Delineamento geral do estudo Trata-se de estudo prospectivo não controlado dos produtos da concepção das gestantes vacinadas inadvertidamente na campanha com dupla viral no Estado do Rio de Janeiro, parte integrante do acompanhamento realizado em sete estados brasileiros (RS,SP,RJ,MG,BA,GO,PE) após a campanha de vacinação contra rubéola em mulheres de idade fértil onde foram seguidos os mesmos critérios de definição de gestante suscetível, imune e indeterminada, de condutas para o seguimento dos recém-nascidos e de padronização de métodos diagnósticos laboratoriais. O acompanhamento das gestantes vacinadas inadvertidamente contra rubéola foi delineado antes da realização da campanha de vacinação através dos protocolos do MS
35, 36
e da SES-RJ
40
. Foi
programado para atender o imperativo ético decorrente do potencial de exposição a risco cujo conhecimento é incompleto. Desde a notificação das gestantes vacinadas inadvertidamente (anexo 1) foi feito o acompanhamento durante todo o pré-natal das que apresentaram-se suscetíveis na avaliação imunológica pelo diagnóstico laboratorial (anexo 2) para que, no momento do parto, fosse garantida a realização de sorologia específica para rubéola nos recém-nascidos bem como o seu seguimento até completarem o primeiro ano de vida. No Estado do Rio de Janeiro, recomendou-se também o seguimento dos filhos de GVI com situação sorológica indeterminada (IgM negativo/IgG positivo em coleta de sangue após 30 dias de vacinação), de acordo com os passos descritos nas Figuras 1 e 2. Os recém-nascidos que apresentaram IgM positiva para rubéola ao nascer tiveram seguimento clínico e laboratorial até completarem 1 ano. Os demais (sem detecção de IgM) só o foram caso houvesse alguma malformação suspeita de SRC para acompanhamento dos níveis de títulos de IgG. Considerando que a vacina contra rubéola aplicada na campanha era combinada com o componente sarampo (vacina dupla viral), e que a literatura científica relacionada a possíveis eventos adversos da vacina contra o sarampo na gestação ainda é escassa e, sabendo-se que a infecção pelo vírus do sarampo na gravidez está associada à ocorrência de RN prematuros e de baixo peso
37 - 39
, realizou-se a investigação
sorológica para o sarampo através da dosagem sérica de anticorpos IgM e IgG nos recém-nascidos de baixo peso e suas respectivas mães, para verificação do estado imunológico para sarampo.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
121
2.2. População de estudo Recém-nascidos, natimortos e produtos de abortamento, de gestações com exposição à vacinação contra rubéola, notificadas à Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro / Centro de Vigilância Epidemiológica /Assessoria de Doenças Imunopreveníveis pelas Secretarias Municipais de Saúde, no período de novembro de 2001 a dezembro de 2002, através da ficha de notificação e investigação constante do Protocolo de Acompanhamento dos RN e produtos da concepção das GVI
40
.
2.3. Fonte de dados Criou-se um instrumento de coleta de dados (anexo3) para a notificação, investigação e acompanhamento dos nascidos vivos e notificação dos abortos e natimortos. Os dados deste questionário foram digitados no programa Epi-Info, versão 6.04d 41. As amostras de soro e swab de nasofaringe dos recém-nascidos foram encaminhadas pelas Secretarias Municipais de Saúde acompanhadas de formulário padronizado (anexo 4), para o Laboratório de Referência Nacional em Sarampo e Rubéola / IOC/FIOCRUZ. Os resultados de testes sorológicos e de isolamento viral em secreção nasofaríngea foram encaminhados à equipe de vigilância das doenças exantemáticas da ADIM/CVE/SES-RJ que os repassava às Secretarias Municipais de Saúde. A análise histopatológica da placenta e dos restos embrionários foi realizada no Laboratório de Anatomia Patológica do Hospital Gaffrée–Guinle/UNIRIO, de acordo com a orientação da padronização de coleta deste serviço, sendo o resultado encaminhado em formulário próprio deste laboratório. Os resultados do teste de otoemissão acústica dos recém-nascidos foram encaminhados em formulário (anexo 5) da Divisão de Audiologia do Instituto Nacional de Educação de Surdos (INES/MEC) e do Serviço de Fonoaudiologia do Hospital Jesus da SMS-RJ.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
122
2.4. Procedimentos As GVI identificadas como suscetíveis e as com sorologia indeterminada
1
foram comunicadas, através dos serviços de Vigilância Epidemiológica das Secretarias Municipais de Saúde, sobre sua situação sorológica e da necessidade
de
acompanhamento durante o pré-natal bem como de seus bebês a partir do nascimento. Desde a captação das GVI (através de visita domiciliar, aerogramas e telefonemas) bem como o seu acompanhamento, todos os procedimentos foram orientados pela equipe de Vigilância Epidemiológica das Doenças Exantemáticas/ADIM/SES-RJ SES-RJ às equipes de Vigilância Epidemiológica das SMS, sendo realizados treinamentos e oficinas em conjunto com o laboratório de referência, para o repasse de material técnico, orientação de preenchimento das fichas de coleta de dados e estabelecimento do fluxo de informações. Coube aos profissionais atuantes na vigilância epidemiológica das SMS o seguimento das GVI durante todo o pré-natal junto ao médico assistente da Ginecologia/Obstetrícia. O estudo foi realizado a partir do acompanhamento das gestantes suscetíveis para avaliação dos desfechos da gravidez (nascidos vivos, abortos e natimortos) sendo os recém-nascidos seguidos de acordo com o protocolo
36, 37, 41
. Os
recém-nascidos filhos de GVI com sorologia indeterminada ou ignorada foram acompanhados até a definição de sua situação sorológica ao nascer 40. Os exames sorológicos dos recém-nascidos bem como o isolamento viral a partir do material de secreção nasofaríngea foram realizados no Laboratório de Referência Nacional para sarampo, rubéola e SRC do Instituto Oswaldo Cruz / FIOCRUZ, conforme procedimentos de coleta padronizados (anexo 6). Quando da notificação de abortos ou natimortos, seguiu-se a recomendação feita para o envio de material para exame histopatológico no Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Universitário Gaffrée-Guinle/UNIRIO ( anexo 7). Todos os recém-nascidos filhos de GVI suscetíveis foram encaminhados para os hospitais pediátricos de referência (Hospital Jesus/SMS-RJ e Hospital Universitário 1
A gestante foi considerada suscetível à rubéola no momento da vacinação: a) quando apresentou IgM (+) com IgG (-) ou IgG (+) em coleta ocorrida até 30 dias ou mais da data da vacinação; b) quando apresentou IgM (-) com IgG (-) em coleta até 30 dias após a vacinação, devendo nesta situação, ser colhida uma segunda amostra após 15 dias. A gestante foi considerada indeterminada quando apresentou IgM (-) com IgG (+) em coleta de soro após 30 dias da vacinação: devido a coleta tardia, não foi possível determinar o estado de imunidade da mulher no momento da vacinação, sendo orientado o acompanhamento da gestante e do recém-nascido pelo protocolo da SES-RJ 40.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
123
Pedro Ernesto/UERJ para consultas em ambulatórios de Pediatria geral e de especialidades (Neurologia, Oftalmologia, Cardiologia, Fonoaudiologia) 40 (anexo 8).
2.5. Critérios de inclusão e exclusão Eram elegíveis para acompanhamento todos os recém-nascidos de gestantes suscetíveis no momento da vacinação (figura 1)
40
. Os recém-nascidos de mães que
tiveram sorologia indeterminada devido à coleta inoportuna, os de mães com sorologia ignorada durante o pré-natal e cuja notificação somente ocorreu no momento do parto, também foram considerados para acompanhamento
40
. Nesta situação, foi colhida
amostra de sangue para sorologia da puérpera e do recém-nascido, conforme protocolo da SES-RJ (figura 2)
40
. Os recém-nascidos de gestantes comprovadamente imunes no
momento da vacinação não foram acompanhados. As notificações de abortos e natimortos foram incluídas no estudo independente da situação sorológica materna 40.
2.6.Variáveis de estudo As variáveis foram obtidas das fichas de avaliação e acompanhamento de recém-nascidos, natimortos e abortos (anexo 3) constantes do protocolo
40
, sendo as
principais: nome do RN e da mãe, registro indexador da mãe no banco das GVI, município de residência, data de nascimento do RN, classificação sorológica da mãe no momento da vacinação (suscetível, imune, indeterminada), peso ao nascer, idade gestacional da GVI em semanas no momento da vacinação, idade gestacional do RN no momento do parto, presença de malformações compatíveis com SRC ao exame clínico, datas da coleta de sorologia para rubéola do recém-nascido (1ª, 2ª e 3ª amostras) e resultados laboratoriais (EIE IgM/ IgG), idade do RN quando da realização da 1ª sorologia (obtida pelo cálculo da data da 1ª coleta – data do nascimento), intervalo em dias entre a 1ª e 2ª sorologias do RN, títulos de anticorpos IgG na 1ª e 2ª amostras, data da coleta de amostra para isolamento viral (swab de nasofaringe), resultado de isolamento viral (PCR), ultrassonografia transfontanela, realização de exames específicos no RN para outras infecções congênitas (sífilis, toxoplasmose, citomegalovírus), avaliação audiológica pelo teste de otoemissão acústica (OEA), avaliações pediátricas especializadas (neurológica, cardiológica, oftalmológica, otorrinolaringológica), intercorrências durante a gravidez (hipertensão arterial, tabagismo,diabetes) e referência a outras infecções durante o pré-natal.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
124
Na ocorrência de abortamento e natimortalidade: classificação sorológica da mãe no momento da vacinação, idade gestacional, tipo de aborto (espontâneo ou terapêutico), presença de defeitos congênitos nos natimortos, resultado histopatológico de restos embrionários, tecido fetal e/ou da placenta.
2.7. Análise dos dados Análise do banco de dados dos recém-nascidos e das GVI utilizando o programa estatístico SPSS versão 13
42
: univariada, bivariada e multivariada. Cálculo
do RR e o intervalo de 95% de confiança dos recém-nascidos expostos (filhos de mulheres suscetíveis no momento da vacinação) com os de mulheres imunes para peso e defeitos congênitos. Comparação dos dados clínicos (presença de malformação, peso ao nascer) e laboratoriais (presença de anticorpos específicos para rubéola IgM ao nascer) dos recém-nascidos das gestantes suscetíveis com os
recém-nascidos de gestantes
imunes e das que apresentaram sorologia indeterminada. Os recém-nascidos que foram acompanhados foram avaliados em relação aos títulos de anticorpos da classe IgG, observando-se o intervalo médio (em dias) da queda de títulos desses anticorpos entre a data do nascimento e a 1ª sorologia e entre a 1ª- 2ª e 2ª-3ª amostras de soro quando realizadas.
3. Diagnóstico laboratorial no estudo de acompanhamento das Gestantes Vacinadas Inadvertidamente (GVI) e produtos da concepção no Estado do Rio de Janeiro – 2001/2002 O diagnóstico laboratorial das gestantes vacinadas inadvertidamente (GVI) e dos
recém-nascidos
do
estudo
seguiu
o
preconizado
pelo
Protocolo
Acompanhamento das Gestantes Vacinadas Inadvertidamente contra Rubéola
de
35, 36
.
Constituiu-se de dosagem sérica de anticorpos específicos anti-rubéola da classe IgM e IgG através do método de ensaio imunoenzimático (EIE), utilizando kits de marca comercial Dade Behring (Marburg, Alemanha), segundo as normas técnicas de utilização do fabricante. Este teste possui alta sensibilidade e especificidade
43
,
detectando anticorpos presentes no soro de indivíduos em resposta tanto à infecção por vírus selvagem quanto por vírus vacinal. No acompanhamento das GVI no Estado do Rio de Janeiro não foi possível a realização do teste de avidez durante o desenvolvimento do estudo; posteriormente seu Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
125
uso foi possível em algumas amostras dessas gestantes (manuscrito em preparação) 44.
A pesquisa para o vírus da rubéola foi realizada em amostras coletadas de secreção nasofaríngea (SNF) dos recém-nascidos que apresentaram positividade para IgM na sorologia específica. Os métodos utilizados foram: isolamento viral em culturas de células VERO e reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) 45 - 47. Os exames laboratoriais (sorologias e detecção viral) foram realizados no Laboratório Nacional de Referência em Sarampo/IOC /FIOCRUZ. O Laboratório Central Noel Nutels (LACNN)/SES-RJ também processou amostras de soro que foram posteriormente enviadas à FIOCRUZ para confirmação diagnóstica. A investigação sorológica para o sarampo foi realizada através da dosagem sérica de anticorpos IgM e IgG específicos pelo método de ensaio imunoenzimático (EIE), utilizando kits de marca comercial Dade Behring (Marburg, Alemanha) para sarampo, segundo as normas técnicas de utilização do fabricante. Esta análise foi possível somente no soro dos recém-nascidos prematuros e de baixo peso ao nascer
48
e
suas mães. Placentas, restos embrionários e/ou tecido fetal de abortos e natimortos foram encaminhados para análise no Laboratório de Anatomia Patológica da Universidade do Rio de Janeiro (UNIRIO) e posteriormente enviados para detecção viral no Laboratório de Vírus Respiratórios /IOC/ FIOCRUZ.
4 .Resultados Foram conhecidos 1636 desfechos da gestação das mulheres vacinadas inadvertidamente: 1577 recém-nascidos (96,4 %), 52 abortos (3,2 %) e 7 natimortos (0,4 %).
Do total de gestações com desfecho conhecido, 48,5% tinha situação
sorológica indeterminada e 13,3% era de mulheres suscetíveis (Tabela 1). Um pequeno número de gestantes imunes cujo acompanhamento não estava no protocolo apresentou proporção de abortos muito acima do observado nas demais categorias de situação sorológica (Tabela 1). A maior taxa de natimortos foi observada nas mulheres suscetíveis, mas as diferenças entre as proporções não foram significativas (Tabela 1). A informação sobre idade materna estava presente em 60,2% do total de produtos da concepção conhecidos. Excluindo-se as GVI com sorologia ignorada, a grande maioria das gestantes em todas as categorias de situação sorológica tinha entre Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
126
20 e 29 anos de idade (Tabela 2). A média e mediana de idade materna, considerando todas as GVI acompanhadas foi, respectivamente, de 22,15 e 22 anos; a média e mediana de idade das gestantes suscetíveis foi de 22 anos. Em relação à idade gestacional (IG) no momento da vacinação, excluindo-se as GVI com situação sorológica ignorada, mais da metade das gestantes (65,1%) foram vacinadas até 12 semanas de gestação; 64,5% das gestantes suscetíveis estavam no período de maior risco de infecção fetal pois apresentavam IG de 0 a 5 semanas quando foram vacinadas (Tabela 3). A média de IG do total de gestantes foi de 1,23 semanas e para as GVI suscetíveis foi de 2,26 semanas. Em relação ao diagnóstico laboratorial dos recém-nascidos das mulheres suscetíveis detectadas no acompanhamento das GVI no Estado do Rio de Janeiro (n=288) 50, 71,2% (n=205) dos filhos das mulheres suscetíveis foram avaliados. Do total de 1577 amostras de soro de recém-nascidos encaminhadas ao laboratório de referência, 0,6% tinham IgM para rubéola (Tabela 4). A soropositividade para rubéola foi muito maior nos filhos de gestantes suscetíveis com soros reagentes para IgM (2,4%). A maior proporção dos RN foram acompanhados na grande Região Metropolitana do Rio de Janeiro onde detectou-se a maior taxa de GVI suscetíveis (12,9%)
50
, com predominância dos municípios do Rio de Janeiro (27,9%) e Niterói
(16,4%). Dos nove RN com detecção de IgM, quatro eram residentes na capital . Cinco eram de recém-nascidos de GVI suscetíveis, dois de GVI com sorologia indeterminada e dois de GVI com sorologia ignorada. As mães de oito dos nove recém-nascidos que apresentaram IgM positivo para rubéola estavam no período de maior risco de infecção fetal (0 a 5 semanas de gestação) quando foram vacinadas. Em um dos RN houve detecção de vírus selvagem em secreção nasofaríngea colhida no dia do nascimento, sendo esta criança prematura e apresentado ao nascer malformações compatíveis com SRC (púrpura, persistência de canal arterial, hepatoesplenomegalia e deficiência auditiva). A mãe havia sido vacinada na campanha de mulheres em idade fértil após ter ocorrido um surto de rubéola na comunidade em que residia (zona oeste do município do Rio de Janeiro), onde provavelmente foi infectada pelo vírus selvagem mas, por não ter apresentado exantema, não foi diagnosticada oportunamente e sim através da vigilância epidemiológica no acompanhamento das GVI. A análise molecular comprovou tratar-se do vírus selvagem (genótipo 1g) detectado no surto. Excluindo-se o caso de SRC relatado anteriormente, a taxa de infecção congênita pelo vírus vacinal observada no Estado do Rio de Janeiro foi de 1,96 % (4 Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
127
/204; IC 95%: 0,54% - 4,94%). Se considerarmos os outros 4 RN com sorologia positiva para IgM filhos de GVI com situação sorológica indeterminada (n=2) e ignorada (n=2) como produtos potencialmente expostos ao risco de infecção fetal devido à incerteza do estado imunológico materno, teríamos uma taxa de infecção congênita de 3,85% (8/208; IC 95%: 1,67% - 7,44%). Esta taxa não inclui no denominador as GVI cuja condição de suscetíveis não foi detectada em razão de coleta de sangue inoportuna (categoria indeterminada). No entanto, se levarmos em conta a taxa de GVI suscetíveis (12,6%) no Estado do Rio de Janeiro,
49
um contingente
adicional de GVI possivelmente suscetíveis dentre as gestantes de categoria sorológica indeterminada (n=772) e ignorada (n=546) permitiria uma melhor aproximação para a estimativa da taxa de infecção congênita, já que quatro dos RN com IgM para rubéola eram daquelas categorias sorológicas. Supondo a mesma taxa de suscetíveis (12,6%) entre as 1318 GVI com sorologia indeterminada ou ignorada, temos um contingente estimado de 166 RN de gestantes possivelmente suscetíveis. Somados às 204 GVI suscetíveis, temos um total estimado de 370 mulheres suscetíveis e uma taxa “corrigida” de infecção de 2,16% (8/370; IC95%: 0,9% - 4,2%). A taxa de infecção congênita (IgM+ para rubéola) nos RN com sorologia realizada nos primeiros 30 dias de vida (1%) foi semelhante àqueles em que a primeira sorologia foi realizada após o 30º dia do nascimento (tabela 5). Por outro lado, a IgG na 1ª sorologia do RN, realizada no 1º mês de vida, mostrou soropositividade em proporções substancialmente maiores comparadas às sorologias realizadas após 30 dias de vida (tabela 6). Os resultados de IgM segundo categorias de IgG na 1ª sorologia dos RN mostrou que todos os RN positivos para IgM eram também positivos para IgG e que os RNs com IgM negativo apresentavam positividade para IgG em 96,5 % (tabela 7). A análise dos resultados de IgM e IgG na segunda sorologia dos recémnascidos segundo o intervalo entre as coletas de amostras S1 e S2, evidenciou que das 206 amostras de soro testadas para IgM na 2ª sorologia, apenas uma persistiu reagente aos cinco meses de idade: uma criança filha de GVI com sorologia indeterminada que havia apresentado soropositividade para IgM na 1ª amostra. Quanto à reatogenicidade para IgG na 2ª amostra, observou-se que a proporção de soronegativos aumentou substancialmente com intervalos de tempo maiores [das 244 amostras testadas, 88,1 % (52/59) apresentaram IgG positivo quando o intervalo entre as duas sorologias era de até 90 dias, declinando para 14,8 % (4/27 ) quando o intervalo era de 151 a 210 dias].
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
128
Observa-se inversão dos percentuais entre IgG positivo e IgG negativo a partir deste intervalo de 5 a 7 meses entre as coletas de amostras de soro, com soronegatividade para IgG acima de 85 % (tabela 8; figura 3). Em relação ao peso dos nascidos vivos e dos natimortos, a média foi de 3171g e a mediana de 3200g considerando-se os produtos da concepção de todas as gestantes acompanhadas e independente da sua situação sorológica. A proporção de RN de baixo peso (RNBP) foi de 8,1% para a categoria das mães suscetíveis, porém não foram observadas diferenças na proporção de RNBP (< 2500g) segundo a situação sorológica materna para rubéola (p=0,611) (tabela 9). Excluindo-se os RN com peso ignorado, observou-se no estudo que a taxa geral de RNBP (< 2500g) das gestantes vacinadas, independente da situação sorológica, foi de 8,1% (103/1270), inferior a obtida no Estado do Rio de Janeiro para o ano de 2002 (9,2%) considerando-se o total de 21.308 RNBP / 232.232 nascidos vivos. Não houve diferenças entre as médias de peso dos RN segundo resultado de IgM na 1ª sorologia: 3201g (IC 95%: 2921 – 3483) para os RN que apresentaram positividade para IgM e 3173,19 g (IC 95%: 3144,53 – 3201,84) para os que foram IgM negativos (Figura 4). Também não foram observadas diferenças entre as médias de peso quando foi feita estratificação por situação sorológica materna (Figura 5). Quando realizou-se a estratificação do peso dos recém-nascidos pela idade gestacional no momento da vacinação com dupla viral, observou-se uma média de peso inferior a 3000g nos recémnascidos das mulheres vacinadas no período da 6ª-12ª semanas de gestação (Figura 6). Excluindo-se os recém-nascidos filhos de GVI com sorologia ignorada e indeterminada, observou-se que o risco dos RN apresentarem baixo peso ao nascer foi 1,01 (IC 95%: 0,26-5,71) vezes maior para os filhos de mães suscetíveis expostas ao vírus vacinal da rubéola quando comparado aos RN de mães imunes, não sendo esta diferença estatisticamente significante (p= 0,609). Dentro do critério de investigação de possível efeito do vírus vacinal do sarampo na gravidez, com repercussão no peso dos recém-nascidos das gestantes vacinadas com dupla viral, do total de 103 recém-nascidos que tiveram baixo peso (< 2500g), em 98 foi realizada sorologia específica para sarampo e todas as amostras se apresentaram não reativas para IgM; em relação aos anticorpos da classe IgG para sarampo, 65,3% (n=64) das amostras foram reativas, 11,2% (n=11) indeterminado e 23,5% (n=23) não reativas. As mães desses RN de baixo peso também foram testadas para sarampo e todas foram não reativas para IgM.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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Todos os 4 RN IgM positivo das GVI suscetíveis apresentaram pesos ao nascer acima de 3000g. Um desses RN apresentou sopro sistólico (+/4) ao exame clínico, sendo acompanhado e avaliado pelo cardiologista como sopro funcional; esta criança apresentou também uma resposta insatisfatória ao 1º exame de otoemissão acústica, respondendo satisfatoriamente aos estímulos no 2º exame após o sexto mês de vida. Dos 2 RN filhos de GVI com sorologia indeterminada, um apresentou sopro sistólico (+/6) ao exame clínico sendo acompanhado pelo cardiologista. Os 2 RN filhos de GVI com situação sorológica ignorada, não apresentaram anormalidades. Em nenhum dos recémnascidos com IgM positivo foi detectado vírus (PCR) em amostra de secreção nasofaríngea colhida no primeiro mês de vida. Os recém-nascidos com IgM positivo ao nascer e filhos de GVI suscetíveis não tinham qualquer malformação congênita aparente no acompanhamento até os doze meses de idade (Tabela 10). Em relação aos recém-nascidos que foram acompanhados devido ao fato de terem apresentado algum tipo de malformação (n=32, sendo 2 natimortos), todos tiveram coleta de amostra de soro, à exceção dos 2 natimortos; nenhuma amostra foi reagente para IgM e todas tiveram positividade para IgG específico para rubéola Em quinze desses RN foi colhida uma 2ª amostra de soro, observando-se queda nos títulos de anticorpos da classe IgG, em torno do quinto ao sétimo mês de vida. Dos trinta RN, quinze apresentaram malformações descritas como compatíveis com SRC, sendo seis filhos de mães suscetíveis à rubéola (anexo 9 ). Onze amostras dentre as crianças que apresentaram malformações congênitas foram testadas para sarampo devido ao fato de serem RN de baixo peso: nenhuma mostrou positividade para IgM específico para sarampo tanto nos recém-nascidos quanto no soro das suas mães; seis amostras dos RN foram reativas, duas indeterminadas e três não reativas para IgG específico para sarampo (anexo 9). Considerando-se todos os tipos de malformações encontradas nos recémnascidos do estudo (n=30) e filhos de mães com qualquer situação sorológica, a taxa de malformação geral foi de 1,90% (30/1577; 1,29%-2,70% IC 95%), inferior a encontrada na população geral. Se considerarmos apenas os defeitos congênitos compatíveis com SRC observados nos recém-nascidos, a taxa de malformação foi de 0,95% (15/1577; IC 95%: 0,53%-1,56%).
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4.1. Análise multivariada Com o objetivo de avaliar o baixo peso dos recém-nascidos como função da suscetibilidade materna à rubéola, foi realizada análise multivariada com a variável dependente peso ao nascer categorizada (< 2500g e > 2500g), colocando-se no modelo regressão logística as variáveis idade gestacional do RN ao nascer, situação sorológica materna para rubéola e idade gestacional materna no momento da vacinação. No modelo com estado sorológico das mães e a idade gestacional no momento da vacinação o efeito da idade gestacional do RN que é o grande determinante do peso ao nascer não foi substancialmente afetado. A idade gestacional do RN ao nascer explicou boa parte da variância do peso encontrada nos RN das gestantes vacinadas inadvertidamente e não pareceu substancialmente afetada pelo estado sorológico das mães (Figura 8).
4.2.Teste de avidez Para maior consistência e confirmação da suscetibilidade das mães que apresentaram IgM positivo, foi realizado teste de avidez em 224 amostras das GVI e em 27 amostras de recém-nascidos; considerou-se o índice < 40% como de baixa avidez, 40-60% de avidez intermediária e > 60% como de alta avidez, de acordo com o teste desenvolvido no Laboratório de Referência de vírus do sarampo no Canadá (manuscrito em preparação). Nas mães de recém-nascidos acompanhados que foram positivas para anticorpos IgM a maturação de baixa para alta avidez iniciou-se aproximadamente 30 dias após a vacinação; em torno de 80 dias pós-imunização nenhum dos soros das mães foram considerados de baixa avidez (Figura 8). O soro dos recém-nascidos apresentaram avidez >75%; amostras pareadas de seis RN apresentaram valores de avidez >86% nas primeiras amostras colhidas até 33 dias após o nascimento. Cinco desses soros foram positivos para anticorpos IgM específicos para rubéola e um foi negativo. Na segunda amostra de soro dos RN, anticorpos da classe IgG com alta avidez predominaram até 256 dias após o nascimento.
4.3. Análise histopatológica dos produtos da concepção Foram notificados 09 casos (6 abortos, 2 natimortos e 1 RN prematuro) nos quais houve a possibilidade de coleta de materiais (placenta, restos embrionários e tecido fetal no caso dos natimortos) e envio para análise histopatológica. Em todos os casos de abortamento e natimortalidade notificados à SES-RJ a situação sorológica das
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gestantes era indeterminada, com resultados de sorologia para rubéola IgM negativo/IgG positivo, em coleta de soro após 30 dias da vacinação. Sete gestantes tinham idade gestacional até 6 semanas no momento da vacinação e duas engravidaram após a vacinação. A análise histopatológica de todas as amostras apresentou em comum alterações inflamatórias agudas, focos de necrose e alterações vasculares. Em todos os materiais analisados não foram encontradas alterações histopatológicas compatíveis com infecção viral (anexo 10). A análise viral pela reação em cadeia da polimerase (PCR) encontra-se em processamento (manuscrito em preparação).
5. Discussão Considerando que a realização de uma campanha de vacinação contra rubéola em mulheres em idade fértil expôs à infecção por vírus vacinal um número sem precedentes de gestantes, o acompanhamento destas gestações, mesmo que não planejado para fins de pesquisa, gerou dados que se prestaram à análise do risco para o feto. A amostra não probabilística de gestantes vacinadas inadvertidamente e de recém-nascidos investigados após a campanha de vacinação no Estado do Rio de Janeiro foi expressiva quando comparada a de outros estudos semelhantes de seguimento em estados brasileiros
19,53
e em outros países 24 -28, 32 - 34.
O estudo no Estado do Rio de Janeiro seguiu a conduta recomendada pelo protocolo do MS
35
, acrescentou também a recomendação de acompanhar as GVI com
situação sorológica indeterminada e as com situação sorológica ignorada
40
. Para as
gestantes com situação indeterminada 49 considerou-se que não havia segurança sobre o estado imunológico dessas gestantes no momento da vacinação visto que, com o limite de 30 dias pós-vacinação para avaliar a situação imunológica das gestantes, provavelmente um número substancial de mulheres com coleta de amostra entre o 31º dia ao 40º-50º dia poderiam ser suscetíveis mas não apresentaram níveis de IgM detectáveis ( segundo vários autores, “a vacinação assim como a doença é seguida da produção de IgM que atinge um pico 1 mês após a vacinação, iniciando uma curva descendente que perdura aproximadamente mais um mês”
2,3,50
) e, na impossibilidade
de realização do teste de avidez de IgG nas amostras colhidas até 60 dias da vacinação, optou-se pelo seu acompanhamento e avaliação dos seus recém-nascidos.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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Esta opção mais abrangente do acompanhamento de GVI levou a um número substancial (n=1577) de recém-nascidos avaliados laboratorialmente, pois se o estudo ficasse limitado ao acompanhamento dos recém-nascidos das 288 GVI suscetíveis
49
a
amostra de RN seria reduzida para 205 (71,2% das mulheres suscetíveis detectadas laboratorialmente
pelo
acompanhamento
das
GVI).
A
recomendação
do
acompanhamento das mulheres com situação indeterminada proporcionou o conhecimento de 2 RN com infecção congênita, confirmando a hipótese de que uma parcela dessas mulheres, devido à coleta inoportuna de amostra para sorologia ( > 30 dias pós-vacinação), era suscetível à rubéola no momento da vacinação porém não sendo mais possível a detecção de IgM. O acompanhamento das outras GVI que só foram conhecidas no momento do parto e tinham situação sorológica ignorada também contribuiu para que fossem detectados outros 2 RN com positividade para IgM, além do conhecimento do caso de SRC pelo vírus selvagem. Através do conhecimento desses casos de RN com positividade para IgM específico para rubéola que não seriam detectados se acompanhássemos somente os desfechos da gestação das GVI suscetíveis, tem-se uma aproximação da dificuldade metodológica e a limitação do estudo: quantos outros recém-nascidos com infecção congênita podem ter sido excluídos do estudo, considerando-se que apenas 49% das GVI com sorologia indeterminada foram acompanhadas? Outra limitação deste estudo foi a não inclusão das GVI comprovadamente imunes – gestantes que apresentaram IgM negativo/IgG positivo em coleta de soro realizada até o 30º dia após a vacinação, pois este era um dos critérios adotados no protocolo do MS diante das dificuldades operacionais tanto da vigilância epidemiológica quanto de laboratório no acompanhamento de um grande contingente de gestantes.Como o acompanhamento deste subgrupo não era indicado no protocolo do MS, tornou-se impossível a realização de um estudo prospectivo controlado, comparando-se a taxa de infecção observada neste subgrupo de gestantes protegidas contra a exposição à vacina, por imunidade anterior com a obtida nos RN das gestantes suscetíveis não protegidas contra o vírus vacinal. As gestantes imunes à rubéola teoricamente não apresentariam viremia ao serem vacinadas e seria um grupo controle podendo-se comparar os desfechos da gravidez, baixo peso, resultados de IgM, ocorrência de malformações neste grupo com o das gestantes suscetíveis vacinadas. As GVI com sorologia indeterminada não puderam ser utilizadas como grupo de comparação já que poderiam incluir gestantes imunes e suscetíveis.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
133
Em relação aos produtos da concepção, observou-se uma grande variação nas taxas de aborto espontâneo entre as GVI com diferentes estados imunológicos para rubéola, sendo a maior encontrada nas GVI imunes. Este pequeno número de gestantes imunes cujo acompanhamento não estava no protocolo apresentou proporção de abortos muito acima do observado nas demais categorias de situação sorológica o que possivelmente representa um viés de seleção. A maior taxa de natimortos foi observada nas mulheres suscetíveis, mas as diferenças entre as proporções não foram significativas. Há que ressaltar a provável subnotificação de abortos induzidos e/ou terapêuticos e o viés de classificação do tipo de aborto, já que todos os notificados foram os espontâneos e conhecidos por terem ocorrido em unidades hospitalares da rede pública. A análise histopatológica de material de aborto e placenta não revelou alterações compatíveis com infecção viral. O estudo mostrou que a proporção de RNBP (< 2500g) foi semelhante entre todas as categorias de situação sorológica materna para rubéola. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na proporção de RN de baixo peso segundo resultado de IgM ao nascer para rubéola. Entretanto a estratificação pela idade gestacional materna no momento da vacinação com dupla viral, mostrou uma média de peso inferior a 3000g para os recém-nascidos das mulheres vacinadas no primeiro trimestre da gravidez (6 a 12 semanas). A taxa geral de RNBP (8,1%) deste estudo mostrou-se inferior à observada para o Estado do Rio de Janeiro no ano de 2002 (9,2%) 55
. A associação entre peso ao nascer (=2500g) e estado sorológico da
mãe (suscetível versus imune) foi de baixa magnitude e sem significância estatística: risco relativo=1,01; p=0,609. Em relação aos recém-nascidos de baixo peso nos quais foi realizada sorologia para sarampo (dados preliminares), não houve evidencias de infecção congênita para sarampo. A taxa de infecção congênita pelo vírus vacinal observada no Estado do Rio de Janeiro foi de 1,96 % considerando-se apenas os filhos de GVI suscetíveis. A taxa “corrigida” de infecção foi 2,16% quando consideramos os RN infectados das GVI com sorologia indeterminada e ignorada. Ambas as taxas foram um pouco inferiores às taxas de infecção encontradas nos estudos de acompanhamento nos Estados de São Paulo 51, Rio Grande do Sul
52
e para o Brasil
19
. Não há como determinar em que grau as
diferenças nas taxas são variações genuínas do fenômeno ou resultam de diferenças metodológicas na captação e acompanhamento das gestantes.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
134
Neste estudo, a média de idade das mães suscetíveis foi de 22 anos e a maioria das gestantes em todas as categorias de estado imunológico tinha entre 20 e 29 anos de idade. Obteve-se a informação sobre o período da gravidez no momento da vacinação em 1035 das GVI, sendo que 64,5% das GVI suscetíveis foram vacinadas até a 5ª semana de idade gestacional, período de maior risco de infecção fetal. Este achado é importante para a saúde pública pois na revisão sistemática sobre risco de infecção congênita verificou-se que poucos estudos prévios na literatura referem a idade gestacional das mulheres suscetíveis vacinadas inadvertidamente e, quando o fazem, são dados isolados e em pequeno número. Neste estudo foram avaliados 1577 RN sendo 205 de mães suscetíveis para rubéola, sendo identificados 8 RN infectados pelo vírus vacinal e 1 RN com SRC com identificação de vírus selvagem. Nenhum dos oito RN apresentaram malformações compatíveis com SRC nem deficiência auditiva e/ou baixo peso, sendo avaliados em ambulatórios de especialidades pediátricas e laboratorialmente até os doze meses de idade. O método utilizado no diagnóstico laboratorial tanto das GVI quanto nos recém-nascidos do estudo foi o ensaioimunoenzimático (EIE) para determinação de anticorpos específicos contra rubéola, que apresenta alta sensibilidade (99,7%) e especificidade (98,0%)
55
. A acurácia deste teste pode ser afetada pelo período após a
vacinação em que o sangue é coletado, mas neste aspecto as coletas para o estudo foram oportunas. Mesmo assim, é possível que entre os 19 recém-nascidos com sorologia inconclusiva haja algum com IgM para rubéola, ou seja, que a taxa de infecção congênita tenha sido subestimada. Das nove amostras analisadas em RN com IgM positivo para rubéola, em uma houve detecção viral (em amostra colhida no 1º dia de vida) e a caracterização molecular evidenciou tratar-se do vírus selvagem circulante no surto ocorrido antes da realização da campanha. A idade de sete dos nove recém-nascidos na data da coleta do swab de nasofaringe foi inferior a 30 dias, um RN tinha 33 dias e o outro 2 meses e meio de vida na data da coleta da amostra clínica. Estudo anterior 7 sobre o tempo de excreção viral em casos de SRC evidenciou que o vírus da rubéola pode ser encontrado em 84% dos RN até 1 mês de vida, diminuindo acentuadamente no primeiro ano de vida. Supondo que o tempo de excreção do vírus vacinal é menor do que o do vírus selvagem, e tendo em conta que todas as amostras de secreção nasofaríngea deste
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
135
estudo foram colhidas até a idade de 2 meses e meio dos RN, é possível considerar que a não detecção do vírus vacinal não represente resultados falso negativos. O teste de avidez só foi possível e realizado no soro das GVI suscetíveis que tiveram acompanhamento e seus recém-nascidos sendo importante para a confirmação de que as gestantes com IgM positivo apresentavam anticorpos da classe IgG com baixa avidez confirmando tratar-se de infecção recente pelo vírus vacinal. O soro dos recém-nascidos apresentaram IgG com alta avidez (>75%) e amostras pareadas de seis RN (cinco com IgM positivo) apresentaram valores de avidez >86% nas primeiras amostras colhidas até 33 dias após o nascimento, compatível com transferência passiva de anticorpos maternos. A principal limitação deste estudo resulta da utilização de dados gerados para fins de monitoramento pelos serviços e não para pesquisa. Uma grande proporção de “ignorados” reduz a margem de segurança das análises, embora as perdas não pareçam associadas aos desfechos desfavoráveis da gestação.
6 – Conclusões e recomendações Quando mulheres suscetíveis são imunizadas com vacina de vírus vivo atenuado contra rubéola no primeiro trimestre da gestação, apresentam viremia que pode resultar em infecção dos seus conceptos
2, 3, 7, 30
. No entanto, na ocorrência de
vacinação inadvertida em grávidas, não há indicação de aborto - vários estudos demonstraram que os RN infectados pelo vírus vacinal não apresentaram defeitos congênitos compatíveis com SRC
24-28, 32 - 34
.
Entretanto, as evidências geradas por este estudo chamam a atenção para a questão da vacinação em massa contra rubéola em mulheres em idade fértil como estratégia de controle da rubéola e SRC, considerando-se que é impossível que não sejam vacinadas mulheres que desconhecem a sua gravidez devido a encontrarem-se em estágio muito precoce da gestação. Através deste estudo, foi possível detectar não só as gestantes comprovadamente suscetíveis como também um grupo de GVI com sorologia indeterminada que provavelmente incluía mulheres que teriam sido IgM positivas se a coleta de amostra de soro tivesse sido realizada até o 30º dia após a vacinação. Este grupo indeterminado contribuiu com mais 2 casos de infecção congênita além dos ocorridos em filhos de GVI suscetíveis, o que nos dá a importância da manutenção do
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acompanhamento das GVI, realizando-se um controle maior das mesmas, com 2ª amostra de soro e outros exames laboratoriais (teste de avidez) para um diagnóstico mais preciso da susceptibilidade materna e conseqüentemente do risco de infecção fetal pelo vírus vacinal. Embora a taxa de SRC tenha sido zero, a taxa de infecção congênita de 1,96% e a taxa de infecção congênita corrigida de 2,16% obtidas neste estudo foram semelhantes à taxa de infecção congênita combinada resultante da meta-análise dos estudos de literatura sobre o assunto. Esta taxa reforça a necessidade de acompanhamento das gestantes vacinadas inadvertidamente contra rubéola em ação conjunta do programa de imunização com a vigilância epidemiológica das doenças exantemáticas. O seguimento dos recém-nascidos com infecção congênita é fundamental para a avaliação da segurança da vacina e não deve ficar restrito ao primeiro ano de vida da criança. Considerando que a vacina contra rubéola, cepa RA27/3, é de vírus vivo atenuado, espera-se que os sinais clínicos de infecção pelo vírus vacinal sejam mais sutis e difíceis de detecção no lactente. Há necessidade de avaliações clínicas periódicas em especialidades, principalmente cardiologia, e avaliações audiométricas até a idade de 4 anos, quando uma deficiência auditiva pode ser descartada com maior precisão e segurança. Embora não haja evidências de que a infecção congênita pelo vírus da vacina contra rubéola tenha afetado o peso ao nascer, o número de crianças foi muito pequeno e a co-infecção pelo vírus da vacina contra sarampo não foi investigado em todas as crianças e sim somente naquelas que apresentaram baixo peso. Os dados obtidos por este estudo corroboram as recomendações atuais de: (1) não indicar a vacinação contra rubéola em gestantes; (2) não interromper a gravidez nos casos de vacinação inadvertida contra rubéola; (3) manter o acompanhamento das gestantes vacinadas inadvertidamente visando a detecção das mulheres suscetíveis (IgM+) no momento da vacinação e realizando duas coletas de amostra de soro para as GVI com situação sorológica indeterminada na 1ª amostra (4) manter a recomendação atual 31 de evitar a gravidez por um período de até 30 dias após a vacinação .
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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Tabela 1. Resultados da gestação segundo situação sorológica materna para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002. Resultados da gestação
Situação sorológica das GVI
Total Abortos n 19 5 18 10 52
Ignorada Imune Indeterminada Suscetível Total 2 χ = 11,451 p=0,075
Recém-nascidos
% 3,4 8,5 2,3 4,6 3,2
n 546 54 772 205 1577
% 96,5 91,5 97,2 94,5 96,4
Natimortos n 1 0 4 2 7
% 0,2 0 0,5 0,9 0,4
n 566 59 794 217 1636
% 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Tabela 2. Idade materna referida no acompanhamento dos produtos da concepção segundo situação sorológica para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001- 2002. Situação sorológica das GVI Imune Indeterm. Suscetível Total
20 Ignorada póssemanas semanas semanas semanas vacinação n % n %n % n % n % n % n
4 Imune 190 Indeterm. 34 Suscetível 228 Total 2 χ = 81,632 df=10
6,8 23,9 15,7 21,3
35 450 140 625
59,3 56,7 64,5 58,4
9 41 22 72
15,3 5,2 10,1 6,7
5 14 2 21
8,5 1,8 0,9 2,0
4 1 3 8
6,8 0,1 1,4 0,7
2 98 16 116
3,4 12,3 7,4 10,8
Total
59 794 217 1070
% 100,0 100,0 100,0 100,0
p=0,000
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
138
Tabela 4. Distribuição dos recém-nascidos segundo resultados de IgM no 1º teste e situação sorológica materna para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002. Situação sorológica das GVI
Resultados de IgM dos recém-nascidos Inconcl. n 3 0 14 2
Negativo
Positivo
% 0,5 0,0 1,8 1,0
Sem informação n % 15 2,7 3 5,6 30 3,9 9 4,4
Total
n % n % n Ignorada 526 96,3 2 0,4 546 Imune 51 94,4 0 0,0 54 Indeterm 726 94,0 2 0,3 772 Suscetível 189 92,2 5* 2,4 205 149 Total 19 1,2 94,6 9 0,6 57 3,6 1577 2 * inclui 1 recém-nascido de GVI suscetível com detecção de vírus selvagem em SNF
% 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Tabela 5. Estado sorológico para rubéola dos recém-nascidos no primeiro teste, segundo intervalo entre data do nascimento e coleta de amostra. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002. Intervalo entre data do nascimento e coleta de amostra S1 0 - 30dias > 30dias Sem informação Total
Resultados de IgM Negativo n 688 197 607 1492
% 96,2 96,6 92,2 94,6
Positivo n 7* 2 0 9
% 1,0 1,0 0,0 0,6
Inconclusivo n 16 2 1 19
% 2,2 1,0 0,2 1,2
Sem informação n % 4 0,6 3 1,5 50 7,6 57 3,6
Total n 715 204 658 1577
% 100,0 100,0 100,0 100,0
χ2 =69,538 df=6 p=0,000 * inclui 1 recém-nascido de GVI suscetível com detecção de vírus selvagem em SNF
Tabela 6. Proporção de recém-nascidos com IgG positivo para rubéola na 1ª sorologia, segundo intervalo entre data do nascimento e coleta de amostra. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002. Intervalo entre Resultados de IgG na 1ª sorologia data do Sem Não Negativo Positivo nascimento e informação realizado coleta de amostra N % n % n % n % S1 0 - 30dias 12 1,7 696 97,3 4 0,6 3 0,4 > 30dias 23 11,3 173 84,8 3 1,5 5 2,5 Sem informação 8 1,2 598 90,9 50 7,6 2 0,3 Total 43 2,7 1467 93,0 57 3,6 10 0,6 2 χ =128,521 df= 6 p=0,000
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
Total n
%
715 204 658 1577
100,0 100,0 100,0 100,0
139
Tabela 7. Soropositividade para IgM e IgG no 1º teste dos recém-nascidos de gestantes vacinadas inadvertidamente. Estado do Rio de Janeiro, 2001/2002. Resultados de IgG Resultados de IgM
Não realizado n % 0 0,0 Positivo 10 0,7 Negativo 0 0,0 Inconclusivo 0 0,0 Sem informação Total 10 0,6 2 χ = 1577,891 df=9 p=0,000
Negativo n 0 42 1 0 43
% 0,0 2,8 5,3 0,0 2,7
Positivo n
% 9 100,0 1440 96,5 18 94,7 0 0,0 1467 93,0
Sem informação n % 0 0,0 0 0,0 0 0,0 57 100,0 57 3,6
Total n 9 1492 19 57 1577
% 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Tabela 8. Proporção de recém-nascidos com IgG positivo e negativo para rubéola na 2ª sorologia, segundo intervalo entre data de coleta da 1ª e 2ª amostras. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002. Intervalo entre 1ª e 2ª sorologias Até 90 dias 91 a 150 dias 151 a 210 dias > 210 dias Sem informação Total
Resultados de IgG na 2ª sorologia Negativo Positivo Inconclusivo n % n % n % 6 10,2 52 88,1 1 1,7 29 28,2 72 69,9 2 1,9 23 85,2 4 14,8 0 0,0 29 85,3 5 14,7 0 0,0 4 19,0 17 81,0 0 0,0 91 37,3 150 61,5 3 1,2
Total n 59 103 27 34 21 244
% 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Extended Mantel-Haenszel test for trend: χ2 = 70.652 df=1 p=0,000 [ 4.3E-17 ]
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
140
Tabela 9. Peso dos recém-nascidos das GVI segundo situação sorológica materna para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002 Situação sorológica Peso RN < 2500g Peso RN ≥ 2500 g materna para n % n % rubéola 32 7,9 374 92,1 Ignorada
Total RN n 406
% 100,0
Imune
3
8,1 34
91,9
37
100,0
Indeterminada
53
8,2 590
91,8
643
100,0
Suscetível
15
8,1 169
91,8
184
100,0
Total
103
8,1 1167
91,9
1270 100,0
χ2 = 4,487
df=6 p=0,611
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
141
Tabela 10. Principais características dos recém-nascidos com IgM positivo para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002 Mun. Resid. Barra Mansa Rio de Janeiro Paracam bi Rio de Janeiro Rio de Janeiro Rio de Janeiro Itaguaí São Gonçalo Maricá
IgG 1 RN
Título Data 2ª IgG1 Sorol (UI)
3050
2222 15/07/02 16/07/02 POS
POS
211,89 04/02/03
203 NEG POS
Susc. 2 P 3630
2682 11/08/02 12/08/02 POS
POS
56,42 26/11/02
Susc. 3 P 3375
3183 04/07/02 07/07/02 POS
POS
Susc. 4 P 3560
2256 21/07/02 21/07/02 POS
POS
GVI
Susc. 1P
Susc.
Nº Peso lab. (g) RN #
Interval IgM o 2 S2-S1 RN (dias)
IgM 1 RN
R N
5P *
Indet 6 P 3310 . Indet 7 P 2600 .
Data Nasc.
Data 1ª Sorol
IgG 2 RN
Título IgG2 (UI)
Data coleta SNF
Idade GVI
Datavac
75,88 27/08/02 NEG
24
05/11/01 0
106 NEG POS
19,70 22/08/02 NEG
26
10/09/02
65 NEG POS
07/07/02 NEG
21
08/11/01 16
99,21 23/10/02
94 NEG POS
71,24 05/12/02 NEG
28
16/10/01
Ign
27/11/01 0
2243 15/07/02 15/07/02 POS POS
26/07/02
Isol. Viral
POS **
IG (vacinação)
Engravidou após
2881 24/08/02 24/08/02 POS
POS
119,55 09/12/02
107 POS
POS
95,92 09/12/02 NEG
19
25/11/01 0
3204 18/07/02 21/08/02 POS
POS
149,56 04/04/03
226 NEG POS
64,45 01/04/03 NEG
30
14/11/01 3
Ign
8 P 3010
2673 31/07/02 01/08/02 POS
POS
Não colheu
Ign
9P 3080 (2)
3674 24/07/02 08/10/02 POS
POS
59,29 08/04/03
28/03/03 NEG 182 NEG NEG
3,30 08/04/03 NEG
Ign 23
30/11/01 4
* paciente 5 com quadro clínico de SRC: púrpura, PCA, microcefalia, hepatoesplenomegalia ** isolamento de vírus selvagem, PCR positivo
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Figura 1. FLUXOGRAMA PARA RECÉM-NASCIDOS DE MÃES SUSCETÍVEIS (IgM +) COLHER SANGUE DO RECÉM-NASCIDO NASCER OU NOS PRIMEIROS 30 DIAS *
AO
AVALIAÇÃO CLÍNICA GERAL
IgM +
IgM AVALIAR IgG IgG +
2ª AMOSTRA APÓS 3 MESES DA 1ª COLETA
COLHER SECREÇÃO NASOFARÍNGEA
SE IgG PERSISTIR ELEVADA
IgG -
Descartar infecção congênita. Se apresentar malformações, pesquisar outras doenças.
SE HOUVER QUEDA ACENTUADA DE IgG
AVALIAÇÃO CLÍNICA
DESCARTAR INFECÇÃO CONGÊNITA
CLASSIFICAR RN SEGUNDO DEFINIÇÕES DE CASO
*A COLETA DA 1ª SOROLOGIA DEVE SER REALIZADA ATÉ O 30º DIA DE VIDA. PROCEDER TAMBÉM A COLETA EM CASOS CONHECIDOS APÓS ESTE PRAZO.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
143
Figura 2. FLUXOGRAMA PARA RECÉM-NASCIDOS DE : • •
MÃES IgM – e IgG + CUJA COLETA OCORREU APÓS 30 DIAS DA VACINAÇÃO MÃES SEM COLETA DE SOROLOGIA APÓS VACINAÇÃO COLHER SANGUE DO RECÉM-NASCIDO NASCER OU NOS PRIMEIROS 30 DIAS *
AO
AVALIAÇÃO CLÍNICA GERAL
IgM – e IgG +
IgM +
IgM – e IgG -
PRESENÇA DE MALFORMAÇÕES OU PREMATURIDADE NÃO
SIM
2ª AMOSTRA APÓS 3 MESES DA 1ª COLETA
COLHER SECREÇÃO NASOFARÍNGEA
SE IgG PERSISTIR ELEVADO
DESCARTAR INFECÇÃO CONGÊNITA.
SE HOUVER QUEDA ACENTUADA DE IgG
AVALIAÇÃO CLÍNICA DESCARTAR INFECÇÃO CONGÊNITA CLASSIFICAR RN SEGUNDO DEFINIÇÕES DE CASO A COLETA DA 1ª SOROLOGIA DEVE SER REALIZADA ATÉ O 30º DIA DE VIDA. PROCEDER TAMBÉM A COLETA EM CASOS CONHECIDOS APÓS ESTE PRAZO.
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Figura 8. Peso dos recém-nascidos por idade gestacional e situação sorológica materna para rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002.
5 000 5000
4 000 4000
3 000 3000
GGVVI I
2 000 2000
SSUUSSCC I NI NDDEETTEERR M M
PE S O
PE S O
1 000 1000
IM I MUUNNEE 0
I GI GNNOORRAA DD OO
0 20
20
30 30
4 0 40
5 05 0
R N GRENSGTE S T
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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7 - Referências bibliográficas 1.Ministério da Saúde / SVS / COVER / GT – Exantemáticas. Manual de Vigilância para Erradicação do Sarampo, Controle da Rubéola e Eliminação da Síndrome da Rubéola Congênita (SRC). 3ª ed., Brasília: Secretaria de Vigilância em Saúde. 2003. 2.Banatvala JE & Brown DWE. Rubella. Lancet 2004; 363: 1127-1137. 3. Plotkin SA & Reef S. Rubella vaccine, in Plotkin, SA. & Orenstein, WA.,eds. Vaccines (4th Ed), Philadelphia; W.B. Saunders, 2004: 707-743. 4. World Health Organization.Control of rubella and congenital rubella syndrome (CRS) in developing countries. Geneva, World Health Organization, 2000. 5. Chantler J , Wolinsky JS & Tingle A. Rubella virus. In: Knipe, DM & Howley, P M, Eds. Fields Virology (1), 4th ed. Philadelphia/USA: Lippincott Williams & Wilkins 2001; p.963-990. 6. Webster WS. Teratogen update: congenital rubella.Teratology 1998;58:13-23. 7. Cooper LZ. La carga del síndrome de la rubéola congénita In Quadros C. 9 (ed) Vacunas: Prevención de enfermedades y protección de la salud 2004; OMS (Publ. Cient. Tec. No. 596), Washington, DC. Pp. 57-65. 8. Miller E, Cradock-Watson JE, Pollock TM. Consequences of confirmed maternal rubella at successive stages of pregnancy. Lancet 1982; 2:781-784. 9. Signore C. Rubella. Prim Care Update Ob/Gyns 2001; 8(4): 133-137. 10. Centers For Disease Control and Prevention. Measles, mumps and rubella – Vaccine use and strategies for elimination of measles, rubella and congenital rubella syndrome and control of mumps: recomendations of the Advisory Committee on Immunization Practice (ACIP). MMWR 1998;47 (RR-8). 11. Reef SE, Plotkin S, Cordero JF, et al. Preparing for elimination of congenital rubella syndrome (CRS): summary of a workshop on CRS elimination in the United States. Clin Infect Dis 2000; 31:85-95. 12. South MA, Sever JL. Teratogen update: the congenital rubella syndrome. Teratology 1985; 31:297-307.
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13. Lee JY & Bowden DS. Rubella virus replication and links to teratogenicity. Clin Microbiol Rev 2000;13(4):571-587. 14. Centers for Disease Control and Prevention. Achievements in Public Health: elimination of rubella and congenital rubella syndrome- United States, 19692004.MMWR 2005;54:279-282. 15. Castillo-Solórzano C , Carrasco P , Tambini G, Reef S , Brana M & Quadros C A. New Horizons in the control of Rubella in prevention of congenital rubella syndrome in the Americas. J Infect Dis 2003; 187 (Suppl. 1): S146 – S157. 16. Davidkin I, Peltola H, Leinikki P, Valle M. Duration of rubella immunity induced by two-dose measles, mumps and rubella (MMR) vaccination. A 15-year follow-up in Finland. Vaccine, 2000 Jul 15;18(27)3106-12. 17. Castillo-Solórzano C & Andrus JK. Rubella elimination and improving health care for women. Emerg Infect Dis 2004;10(11):2017-2021. 18. Brasil, Ministério da Saúde, Fundação Nacional de Saúde, Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunizações. Informe Técnico para a Campanha de vacinação contra Rubéola em Mulheres em Idade Fértil. Brasília, 2001. 19. Soares RCFR. Seguimento de mulheres grávidas vacinadas inadvertidamente contra rubéola no Brasil em 2001 e 2002. Dissertação de Mestrado, Rio de Janeiro: Escola Nacional de Saúde Pública, Fundação Oswaldo Cruz; 2005, 49 pp. 20. Reef SE, Frey TK, Theall K, Abernathy E, Burnett CL, Icenogle J, Mc Caulley MM & Wharton M. The changing Epidemiology of rubella in the 1990s. On the verge of elimination and new challenges for control and prevention. JAMA 2002; 287 (4): 464472. 21.Lanzieri TM, Segatto TC, Siqueira MM, Oliveira Santos, EC, Jin L & Prevots R. The burden of congenital rubella syndrome after a community-wide rubella outbreak, Rio Branco, Acre, Brazil, 2000-2001. Ped Infect Dis J 2003; Apr (22):323-9. 22. Organização Pan-Americana da Saúde. Divisão de Vacinas e Imunização. Relatório final. Conclusões e recomendações. 13th Meeting of the Technical Advisory Group on Vaccine Preventable Diseases, Canadá.Washington DC, 1999.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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23. Organização Mundial da Saúde / OPS / HVP – Estratégias e Segurança da Vacinação contra Rubéola. Informe Final, Caracas, Venezuela, 2001. 24. Tookey PA, Jones G, Miller BHR & Peckham CS. Rubella vaccination in pregnancy. Comm Dis Report 1991; 1 (8): R-86-88. 25. Enders G. Rubella antibody titers in vaccinated and non vaccinated women and results of vaccination during pregnancy. Rev Infect Dis 1985; 7 (Suppl. 1): S 103-107. 26. Centers for Disease Control and Prevention. Rubella vaccination during pregnancy – United States, 1971-1981. MMWR 1982; 31 (35): 477-481. 27. Centers for Disease Control and Prevention. Rubella vaccination during pregnancy – United States, 1971-1986. MMWR 1987;36 (28): 457-461. 28. Centers for Disease Control and Prevention. Rubella vaccination during pregnancy – United States, 1971-1988. MMWR 1989; 38 (17): 289-293. 29.Centers for Disease Control and Prevention. Control and Prevention of Rubella: Evaluation and Management of Suspected Outbreaks, Rubella in Pregnant Women, and Surveillance for Congenital Rubella Syndrome. July 13, 2001. MMWR 2001;50 (RR12):1-23. 30.Centers for Disease Control and Prevention. Notice to readers: Revised ACIP recommendations for avoiding pregnancy after receiving a rubella-containing vaccine. MMWR Weekly 2001; 50 (49): 1117-1118. 31.Centers for Disease Control and Prevention. Recommended Adult Immunization Schedule – United States, October 2006 – September 2007. MMWR 2006;55(40):Q1Q4. 32. Modlin JF, Herrman K, Brandling-Bennett AD, Eddins DL & Hayden GF. Risk of congenital abnormality after inadvertent rubella vaccination of pregnant women. N Engl J Med 1976; 294 (18): 972-974. 33. Bar-Oz B, Levichek Z, Moretti ME, Mah C, Andreou S & Koren G.
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150
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e
acompanhamento
de
recém-nascidos
de
mães
vacinadas
inadvertidamente contra rubéola. Rio de Janeiro, 2002. 41. Dean AG, Dean JA, Coulombier D, Burton AH, Brendel KA, Smith DC et al. Epi Info, Version 6. Atlanta, GA, USA: Centers for Disease Control and Prevention; 1994. 42. Statistical Package for Social Sciences version 13 (SPSS Inc., Chicago, Illinois,USA). 43. Tipples GA, Hamkar R, Mohktari-azad T, Gray M, Ball J, Head C, Ratman S. Evaluation of rubella IgM enzyme immunoassays. J Clin Virol ,2004; 30:233-238. 44. Lemos XRMR, Siqueira MM, Sá GRS, Gray M, Tipples GA. Evaluation of rubella IgG avidity maturation over time in pregnant women. [CD-ROM]. Livro de resumos do VIII Congresso Brasileiro de Saúde Coletiva / 11th World Congress on Public Health. Rio de Janeiro, Brasil, 2006.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
151
45. Donadio F F , Siqueira M M , Vyse A, Jin L, Oliveira, S A. The genomic analysis of rubella vírus detected from outbreak and sporadic cases in Rio de Janeiro, Brazil. J Clin Virol, 2003; 27;205-209. 46. Jin L, Vyse A, Brown DW. The role of RT-PCR assay of oral fluid for diagnosis and surveillance of measles, mumps and rubella. Bull WHO 2002; 80:76-77. 47. Bosma TJ, Corbert KM, O`Shea S, Banatvala JE,Best JM. PCR for detection of rubella virus RNA in clinical samples.J Clin Microbiol 1995;1075-79. 48. Brasil.Ministério da Saúde.Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Ações Programáticas e Estratégicas. Manual dos Comitês de Prevenção do Óbito Infantil e Fetal. (série A. Normas e Manuais Técnicos).Brasília-DF 2004; 60p. 49.
Sá GRS,
Camacho
LAB,
Siqueira
MM,
Stavola MS,
Ferreira
DA.
Seroepidemiological profile of pregnant women after inadvertent rubella vaccination in the state of Rio de Janeiro, Brazil, 2001-2002. Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 2006; 19(6): 371-378. 50. Banatvala JE, Druce A, Best Jm, Al-nakib W. Specific IgM responses after rubella vaccination: potential application following inadvertent vaccination during pregnancy. BMJ 1977; 2:1263-1264. 51. Sato HK. Estudos dos efeitos da vacina contra rubéola sobre o produto da gestação de mulheres vacinadas durante campanha realizada no estado de São Paulo em 2001.Tese - Doutorado em Ciências, Faculdade de Medicina/USP, 2005. 52. Mohrdiech R et al. Avaliação do acompanhamento de mulheres grávidas vacinadas inadvertidamente contra rubéola no Rio Grande do Sul, 2001-2002. Anais do Congresso Brasileiro de Epidemiologia/2004.- Recife 53. Will R. Perfil sorológico de gestantes inadvertidamente vacinadas contra rubéola [Dissertação de Mestrado]. Salvador: Instituto de Saúde Coletiva, UFBA, 2005. 54. Cradock-Watson JE. Laboratory diagnosis of rubella: past, present and future. Epidemiol Infect 1991;107:1-15. 55. MS/SVS/DASIS - Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos - SINASC (http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe.sinasc/cnv/nvRJ.def;
acessado
em
08/01/2007).
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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Anexo 1
FICHA PRELIMINAR PARA A AVALIAÇÃO E ACOMPANHAMENTO DE MULHERES GRÁVIDAS VACINADAS INADVERTIDAMENTE OU QUE ENGRAVIDARAM ATÉ 30 DIAS APÓS VACINAÇÃO CONTRA A RUBÉOLA, 2001. Data da notificação __ __ / __ __ / ____ Estado________
Município ______________________________________________________________
Nome da Unidade Notificante __________________________________________________________________ Nome da Unidade de Saúde onde faz Pré-Natal_____________________________________________________ Nome da gestante ____________________________________________________________________________ Endereço_________________________________________________________Bairro______________________ Ponto de referência_________________
Município de Residência ____________________________________
Telefones de contato: _________________________________________________________________________ Data da nascimento da gestante __ __ / __ __ / __ __ .
Idade ___ anos. Data de consulta __ __ / __ __ / __ __
Antecedentes da gestante Data da última menstruação __ __ / __ __ / __ __
Data de vacinação na campanha__ __ / __ __ / __ __
Apresentou algum evento adverso após a vacinação? ___ (1=sim, 2= não) Evento ______________________________
Data = __ __ /__ __ /__ __
Foi vacinada contra rubéola (monovalente, dupla ou tríplice viral) antes da campanha?____(1=Sim, 2= Não, 9= Ign) Os próximos dados deverão ser coletados do prontuário médico: Idade gestacional ao momento de vacinação _____ semanas.
Data provável do parto __ __ / __ __ / __ __
Método de aferição da IG _____________________________ Hospital (se tiver) _____________________ Antecedentes obstétricos: Gesta _____ Para ______ Aborto _____ 1- Dados sorológicos da mãe Data de Coleta Resultado IgM Resultado IgG 1=pos,2=neg, 1= pos , 2= neg 3 = indeterm., 3=indeterm., 9= não realizado 9=não realizado ___ ___ /__ __ / ___ ___ ___ ___ /__ __ / ___ ___ ___ ___ /__ __ / ___ ___ Classificação final do caso: Classificação do estado de imunidade no momento de vacinação: (1=Suscetível; 2= Imune; 9=Ign)
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Anexo 2
AVALIAÇÃO IMUNOLÓGICA DA GESTANTE APÓS VACINAÇÃO INADVERTIDA CONTRA RUBÉOLA 1. Se a coleta ocorrer até 30 dias após a data da vacinação: 1.a. IgM (+) com IgG (-) ou IgG (+): A gestante é considerada suscetível à rubéola no momento da vacinação, devendo ser acompanhada. 1.b. IgM (-) com IgG (-): A gestante é considerada suscetível à rubéola no momento da vacinação. Deverá ser colhida uma segunda amostra após 15 dias. Se permanece negativo, a gestante não precisa ser acompanhada, mas precisa ser vacinada contra rubéola no pós-parto imediato. 1.c. IgM (-) com IgG (+): A gestante é considerada imune à rubéola no momento da vacinação e não precisa ser acompanhada. Obs: A detecção de anticorpos IgM dentro da primeira semana após vacinação pode representar uma infecção pelo vírus selvagem e não ter relação alguma com a vacinação. Neste caso deverá se proceder a uma avaliação individual pelo médico assistente.
2. Se a coleta ocorreu após 30 dias da vacinação: 2.a. IgM (+) com IgG (-) ou IgG (+): A gestante é considera suscetível à rubéola no momento da vacinação e deverá ser acompanhada. 2.b. IgM (-) com IgG (-): A gestante é considerada suscetível à rubéola no momento da vacinação. A gestante não precisa ser acompanhada, mas precisa ser vacinada contra rubéola no pós-parto imediato. 2.c. IgM (-) com IgG (+): Devido a coleta tardia, não é possível determinar o estado de imunidade da mulher no momento da vacinação. Orientamos o acompanhamento da gestante e do recém-nascido.
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Anexo 3 GOVERNO DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO SECRETARIA DE ESTADO DE SAÚDE SUPERINTENDÊNCIA DE SAÚDE COLETIVA ASSESSORIA DE DOENÇAS IMUNOPREVENÍVEIS VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA DAS DOENÇAS EXANTEMÁTICAS
FICHA PARA AVALIAÇÃO E ACOMPANHAMENTO DE RECEM NASCIDOS, NATIMORTOS E ABORTOS DE GESTANTES VACINADAS INADVERTIDAMENTE CONTRA RUBÉOLA
DATA DA NOTIFICAÇÃO: ____/_____/____ MUNICÍPIO: _________________ UNIDADE: _________________________________________
1 - IDENTIFICAÇÃO MATERNA Nome completo: ________________________________________________ Idade em anos: ____________ Data de nascimento:_____/_____/_____ Endereço: _______________________________________________________ Bairro:_______________________ Município: _________________________ Referência:___________________________________Tel._________________
2 - INFORMAÇÕES DA GESTAÇÃO ATUAL E PRÉ-NATAL
DUM _____/_____/_____
Data provável do parto: ______/______/______
Utilizou algum método para interromper a gravidez atual?
sim
não
Qual? ________________________________________________________ Fez Pré-natal:
sim
não
Total de consultas: _______
Local(is): ______________________________________________________ Município:______________________________________________________
Época de Início:
1º trimestre
2º trimestre
Fez ultrassonografia ( USG) ?
sim
Foram detectadas anormalidades na USG:
3º trimestre
não sim
não
Caso sim, quais:__________________________________________________
Tomou algum medicamento na gravidez :
sim
não
Caso sim, quais e para que : ______________________________________ _______________________________________________________________ Fumou durante a gravidez:
sim
não
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
155
Fez uso de algum tipo de droga(s) durante a gravidez:
sim
não
Caso Sim, especificar: ___________________________________________
Intercorrências durante esta gestação:
sim
não
1.Hipertensão arterial
sim
não
2.Hepatite B
sim
não
3.Diabetes
sim
não
4. Rubéola
sim
não
5. Contato com caso de rubéola
sim
não
6.Sífilis
sim
não
7.Toxoplasmose
sim
não
8.HIV
sim
não
9.Hemorragias
sim
não
10 - Outra(s): ___________________________________________________
Data da vacinação contra rubéola: ___/____/____ Idade Gestacional:____sem.
Fez Sorologia para Rubéola pós vacina:
Resultado: ( ) IgM + IgG – (
sim Data:___/___/____
não
) IgM + IgG + ( ) IgM – IgG + ( ) IgM – IgG -
( ) Inconclusivo
Recomendação após resultado da sorologia para Rubéola: acompanhar (IgM positivo)
acompanhar (coleta após 30 dias)
3 - EVOLUÇÃO DA GESTACÃO: abortamento
nascido vivo
natimorto
3.1 - INFORMAÇÕES SOBRE O ABORTAMENTO:
DATA: _____/_____/_____ Idade gestacional ( em semanas ) ___________
Tipo de aborto: Espontâneo
induzido por razões médicas
induzido por outras razões
Foi encaminhado material para exame anatomopatológico ?
sim
não
Local: ___________________________________________________________ Resultado: ______________________________________________________
3.2 - INFORMAÇÕES SOBRE O PARTO
DATA DO PARTO: _____/_____/_____
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
156
LOCAL: ____________________________________ MUNICÍPIO __________ TIPO DE PARTO:
vaginal
Complicações durante o parto ?
cesáreo sim
não
Caso sim, quais ___________________________________________________
3.3 - NATIMORTO
Nº da DO _______________________
Causas do óbito: ________________________________________________ Sexo :
M
F
Peso: _________ g
Idade Gestacional:______semanas
Presença de Malformação:
Sim
Não
Caso sim, especificar: ____________________________________________
3.4 - RECÉM NASCIDO
Nº da DNV: _____________________
Nome:________________________________________________________ Sexo
M
F
Idade Gestacional_____ semanas
Peso ao nascer: _________ g
Estatura: ___________cm
Apgar 1º min. ______ Apgar 5º min. ______ Perímetro Cefálico: _____cm Perímetro Abdominal ________cm
Perímetro Torácico _________cm
Tocotraumatismo: :
Não
Sim
Caso sim, especificar: ____________________________________________
Situação do RN: Alta com a mãe
Sim (data:____/____/____)
Alta por óbito
Sim (data:____/____/____)
Foi internado
Sim (data:____/____/____)
Não Nº da DO: _____
Não
Local: _____________________________________ Nº prontuário: _________ Alta
Óbito Nº da DO: ______
Data: _____/_____/______
4 - EXAME FÍSICO DO RN: Data do atendimento:____/____/____
Idade:_______
Local:____________________________________________
Anormalidades detectadas: Anormalidades
SIM
NÃO
IGN
data
Catarata ( bilateral ou unilateral) Glaucoma congênito Anoftalmia/microftalmia Microcefalia Calcificação intra-craniana Persistência do canal arterial
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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Estenose pulmonar Cardiopatia não especificada Cardiopatia especificada ( especificar abaixo) Meningoencefalite Hepatomegalia Esplenomegalia Icterícia Trombocitopenia Púrpura ( petéquias, equimoses ) Outras
Dados da sorologia para Rubéola do recém nato: Data da coleta
Resultado IgM
Resultado IgG
Amostras para isolamento viral ( swab de nasofaringe): Se foi colhido outro tipo de amostra especificar: _________________________ Data da coleta _____/_____/_____ Resultado __________________________
Sorologias para outras etiologias: Teste
Data da coleta
Resultado
Resultado
IgM
IgG
CMV Toxoplasmose Sífilis Herpes Outros
USG Transfontanela: ____________________________________________ Data: ____/_____/______
Avaliação neurológica : data _____/_____/_____ _____________________________________________________________________________________ _______________________________________________________
Avaliação otorrinolaringológica : data _____/_____/_____
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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_____________________________________________________________________________________ ___________________________________________ Teste de emissão otoacústica: data _____/_____/_____ Local: ___________________________________________________________ Resultado:________________________________________________________
Avaliação oftalmológica : data _____/_____/_____ Local:____________________________________________________________ Resultado:________________________________________________________
Avaliação cardiológica : data _____/_____/_____ Local: ___________________________________________________________ Resultado:________________________________________________________
Preenchimento pela Vigilância Epidemiológica da SMS/SES-RJ
CLASSIFICAÇÃO FINAL DO CASO:
(
) SEM INFEÇÃO – DESCARTADO
(
) INFECÇÃO CONGÊNITA – associada ao vírus selvagem
(
) INFECÇÃO CONGÊNITA – associada ao vírus vacinal
(
) SRC – associada ao vírus selvagem
(
) SRC – associada ao vírus vacinal
(
) outro diagnóstico – especificar
Observações:
Responsável pelo preenchimento: ___________________________________ Setor: _______________________________________ Data:____/____/_____
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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Anexo 4
GOVERNO DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO SECRETARIA DE ESTADO DE SAÚDE SUPERINTENDÊNCIA DE SAÚDE COLETIVA ASSESSORIA DE DOENÇAS IMUNOPREVENÍVEIS VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA DAS DOENÇAS EXANTEMÁTICAS
PROTOCOLO DE ACOMPANHAMENTO DE RECÉM-NASCIDOS FILHOS DE GESTANTES VACINADAS INADVERTIDAMENTE CONTRA A RUBÉOLA FICHA INDIVIDUAL DE ENCAMINHAMENTO DE AMOSTRAS PARA SOROLOGIA E ISOLAMENTO VIRAL PARA O LABORATÓRIO DE REFERÊNCIA (FIOCRUZ) *
MUNICÍPIO: __________________________________
NOTIFICANTE ____________________
NOME DO RN ________________________________________________________________________ DATA DE NASCIMENTO ____/____/____ SEXO ____ ( 1=M , 2=F) PESO AO NASCER _______ g EST.______cm P.C= _____cm NOME DA MÃE_______________________________________________________________________ ENDEREÇO__________________________________________________________________________ BAIRRO____________________________________________________________________________ TELEFONES DE CONTATO _______________________________________________________________
ASSINALAR RESULTADO DE SOROLOGIA DA MÃE NA GESTAÇÃO: IgM POS / NEG / INDETERMINADO / NÃO REALIZADO IgG POS / NEG / INDETERMINADO / NÃO REALIZADO
DATA DA COLETA DE SOROLOGIA DO RN: ______ /_____/_____
1ª (
)
2ª (
) AMOSTRAS
ASSINALAR RESULTADO DE SOROLOGIA DO RECÉM-NASCIDO: IgM POS / NEG / INDETERMINADO IgG POS / NEG / INDETERMINADO TITULAÇÃO DE IgG (2ª AMOSTRA): 1 = QUEDA 2= PERSISTÊNCIA 3= AUMENTO
AMOSTRAS PARA ISOLAMENTO VIRAL: SWAB NASOFARÍNGEO DATA DE COLETA: ______/______/________ RESULTADO :___________ (1 =POS, 2 = NEG. , 9 = NÃO REALIZADO )
DATA DE PRENCHIMENTO DA FICHA ______/______/_______ RESPONSÁVEL PELO PRENCHIMENTO: ____________________________________ FAVOR PRENCHER ESTA FICHA PARA CADA CRIANÇA * LABORATÓRIO DE VIROLOGIA / FIOCRUZ: PAV. CARDOSO FONTES, 1º ANDAR, A/C DE DRA. MARILDA SIQUEIRA.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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Anexo 5 GOVERNO DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO SECRETARIA DE ESTADO DE SAÚDE SUPERINTENDÊNCIA DE SAÚDE COLETIVA ASSESSORIA DE DOENÇAS IMUNOPREVENÍVEIS
PROTOCOLO DE ACOMPANHAMENTO DE RECÉM-NASCIDOS FILHOS DE GESTANTES VACINADAS INADVERTIDAMENTE CONTRA A RUBÉOLA
Ficha de referência e contra referência de RN para diagnóstico no Instituto Nacional de Educação de Surdos (Divisão de Audiologia / INES / MEC), Rua das Laranjeiras, nº 232, Rio de Janeiro/RJ.
Encaminhamos________________________________________________(Idade= )filho de_________________________________________(Idade= ), residente no município de ______________________(RJ), que faz parte do Protocolo de Acompanhamento dos RN de gestantes vacinadas inadvertidamente contra rubéola (GVI), para realização de teste de Otoemissão Acústica por produto de distorção + pesquisa do reflexo cócleo-palpebral. Data: ____/___/____
Sorologia Mãe = IgM ( ) IgG ( ) Sorologia RN = IgM ( ) IgG ( ) P = positivo N = negativo Parecer da DIAU/INES: •
•
OD
Passou (
)
Falhou (
)
OE
Passou (
)
Falhou (
)
Triagem auditiva neonatal
Reflexo cócleo-palpebral : Presente (
Conduta sugerida: (
)
Ausente (
)
) Realizar exame ORL
(
) Realizar exame timpanometria
(
) Realizar exame de aud. tronco cerebral (BERA)
(
) Reavaliar aos 4 anos
(
) Retorno para reteste em -----/-----/------
Responsável: ________________________________
Data: -----/------/-------
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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Anexo 6 PROCEDIMENTOS PARA COLETA DE AMOSTRAS PARA DETERMINAÇÃO DE ANTICORPOS IgM E IgG CONTRA RUBÉOLA E PARA ISOLAMENTO VIRAL
A.Coleta de sangue para sorologia: 1. Obter assepticamente sangue venoso em um tubo sem anti-coagulante e devidamente rotulado com o nome do paciente e data de coleta. Deverá ser colhido 5 ml de sangue para as mães e 3 ml para as crianças. No laboratório: 2. Em serviços que não dispõem de centrifuga, deixar aproximadamente 1-2 horas em temperatura ambiente para que o coágulo se retraia. Retirar o soro, cuidadosamente, com auxilio de pipeta Pasteur. Em serviços que dispõem de centrifuga, após retração do coágulo, centrifugar o soro no próprio tubo, com tampa, a 1500 rpm, por 5 minutos. 3. Transferir o soro para outro frasco estéril, com tampa, identificado com o nome do paciente e data de coleta. 4. Conservar em geladeira a 4ºC por, no máximo, 48 horas. Após, no freezer em temperatura de –20C. 5. Enviar ao laboratório de referência, em caixa térmica, com gelo reciclável. B. Coleta para isolamento viral através de swab de oro e naso-faringe: 1. Coletar 3 amostras, utilizando 3 swabs estéreis: um em cada uma das narinas (parte posterior, perto da nasofaringe) e um de garganta, friccionando a mucosa para obter um número adequado de células. 2. Colocar os 3 swabs de cada paciente em um mesmo tubo contendo 3 ml de meio de transporte viral, fornecido pelo laboratório (pode-se usar tampão PBS, pH 7,2). 3. Identificar o tubo com o nome do paciente e data de coleta. 4. Conservar em geladeira até 24-48 horas. NÃO CONGELAR. Enviar ao laboratório em caixa térmica, com gelo reciclável.
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
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Anexo 7 RECOMENDAÇÕES PARA EXAME ANATOMOPATOLÓGICO
Todo produto eliminado pela mulher proveniente de aborto ou curetagem ou ainda, coágulos sanguíneos, tecidos membranáceos ou sólidos, deve ser imediatamente colocado em solução de formol a 10 %. Caso a perda de qualquer produto vaginal pela mulher tenha ocorrido no domicílio, recomenda-se colocá-lo em álcool para conservá-lo, com posterior encaminhamento ao laboratório. No que diz respeito ao natimorto, o material deverá ser conservado em frigorífico adequado, isto é, a cerca de 4º C. O espécime não deve ser fixado em formol, como as biópsias, a fim de facilitar o estudo necroscópico. A placenta deverá ser enviada em formol a 10%. OBS.: solução de formol a 10% significa 1 parte de formol para 9 partes de água; o formol adquirido em frascos é comercializado sob a forma de formaldeído, formol bruto a 45 % , formalina., etc. O material colocado no formol pode permanecer por tempo indeterminado, embora seja recomendado levá-lo o mais rápido possível ao laboratório para o exame anatomopatológico. O material não fixado em formol deve ser enviado o mais rápido possível ao laboratório. ATENÇÃO: em casos de maior distância entre o local do óbito e o laboratório que realizará o exame, deverá ser providenciado condições adequadas para o transporte do natimorto, o qual recomenda-se seja colocado em caixa de isopor com gelo (gelox) , visando a conservação do mesmo até o destino para o laboratório. O material deverá ser acompanhado de: - resumo clínico do caso; - autorização da família para necrópsia; nenhum natimorto será aceito pelo laboratório de referência caso não preencha os requisitos especificados acima, estando esses procedimentos sob a responsabilidade do médico requisitante. Encaminhar as amostras para diagnóstico no Laboratório de Referência no Estado do Rio de Janeiro: Hospital Universitário Gafrée-Guinle - RUA MARIZ E BARROS, Nº 775 – TIJUCA / RJ Laboratório de Anatomia Patológica / tel. (21) 2568 – 8119 a / c de Dr. Carlos Alberto Basílio
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
163
Anexo 8
GOVERNO DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO SECRETARIA DE ESTADO DE SAÚDE SUPERINTENDÊNCIA DE SAUDE COLETIVA ASSESSORIA DE DOENÇAS IMUNOPREVENÍVEIS
Protocolo de RN filhos de Gestantes Vacinadas Inadvertidamente contra Rubéola
Ficha de referência e contra referência de RN para o diagnóstico no Serviço de Pediatria do Hospital _______________________________
Encaminhamos o RN ______________________________________________, filho de ______________________________, residente no município de --------------------------- , que faz parte do Protocolo de acompanhamento das gestantes vacinadas inadvertidamente contra rubéola. ________/_______/__________ Responsável pela Vig. Epidemiológica da SMS de ----------------------------------------Espaço reservado para o parecer do Serviço de Pediatria:
Rio de Janeiro, ________/_______/__________
Assinatura ___________________________________________________
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
164
Anexo 9. Recém-nascidos com malformações congênitas segundo resultados de sorologia para rubéola e sarampo, situação sorológica materna para rubéola, peso e tipo de defeito congênito. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002 Peso Rub Rub Mun. Sit. Nº Data Data Int. Rub Rub Int. Data Rub Rub Isol (g) Tit. Tit. sorol. LAB IgM Viral Resid. RN nasc. sorol 1 DN-S1 IgG1 IgG1 S2-S1 sorol 2 IgM2 IgG2 IgG2 GVI (**) 1 Rub S.Gonçalo Susc 1930 2132 20.06.02 05.07.02 15 NEG POS 153,09 11 16.07.02 NEG POS 142,14 P.Frontin Susc 2290 2242 18.06.02 23.07.02 35 NEG POS S.Gonçalo Susc 2610 2252 11.07.02 16.07.02 5 NEG POS D.Caxias Susc 1820 2574 19.06.02 12.08.02 54 NEG POS R.J Susc 1960 2699 12.08.02 13.08.02 1 NEG POS Niterói Susc 3610 2335 12.07.02 31.07.02 19 NEG POS 135,1 37 06.09.02 NEG POS 59,47 R.J Susc 3600 2170 02.07.02 04.07.02 2 NEG POS 105 17.10.02 R.J Susc 3050 2307 19.07.02 26.07.02 7 NEG POS 85,95 104 07.11.02 NEG POS 13,33 R.J Susc 2400 3238 01.07.02 13.09.02 74 NEG POS R.J Indet. 2940 2295 18.07.02 24.07.02 6 NEG POS 54,4 92 24.10.02 NEG POS 15,36 R.J Indet. 2860 2268 07.07.02 17.07.02 10 NEG POS 43 29.08.02 NEG POS S.J.Meriti Indet. 3645 2978 25.08.02 26.08.02 1 NEG POS Macaé Indet. 2040 2254 11.07.02 22.07.02 11 NEG POS Niterói Indet. 3415 3381 12.09.02 13.09.02 1 NEG POS Saquarema Indet. 3200 2362 10.05.02 01.07.02 52 NEG NEG 149 27.11.02 N.Iguaçú Indet. 2750 2812 14.08.02 16.08.02 2 NEG POS 21 06.09.02 NEG POS 50,75 N.Iguaçú Indet. 2745 2288 28.06.02 04.07.02 6 NEG POS Queimados Indet. 2600 4002 07.08.02 25.11.02 110 NEG POS 130 04.04.03 NEG NEG P.Alferes Indet. 1700 2843 13.08.02 NEG POS Tanguá Indet. 2200 2433 12.07.02 22.07.02 10 NEG POS Pinheiral Indet. 2810 3201 02.09.02 10.09.02 8 NEG POS Niterói Indet. 3930 2324 28.07.02 29.07.02 1 NEG POS 8 06.08.02 NEG POS D.Caxias Indet. 2435 2353 17.06.02 25.07.02 38 NEG POS 259 10.04.03 NEG D.Caxias Indet. 3450 3638 14.08.02 08.10.02 55 NEG POS 52,86 105 21.01.03 NEG POS 8,99 R.J Indet. 3355 2311 23.07.02 23.07.02 0 NEG POS 240,97 231 11.03.03 NEG POS 12,75 NEG R.J Indet. 3080 2837 26.07.02 23.08.02 28 NEG POS 167,26 144 14.01.03 NEG POS 8,58 R.Flores Indet. 2000 2063 20.06.02 20.06.02 0 NEG POS NEG P.Real Indet. 3690 3225 09.09.02 11.09.02 2 NEG POS 74,6 154 12.02.03 NEG 5,85 Nilópolis* Indet. 1835 , SINF SINF R.J Ign 3500 3970 23.07.02 13.11.02 113 NEG POS S.J.Meriti Ign 2370 1851 21.05.02 22.05.02 1 NEG POS NEG S.J.Meriti* Ign SINF SINF * natimortos ** FIOCRUZ
#
Sorologia para sarampo:
Sar #
Sar #
Tipo de
IgG1
IgM1
Malformação
N Reat Reat Indet Reat
Indet
Reat
N Reat Reat
Reat
N Reat
Reat
N Reat Hipospadia N Reat Não especificada Cisto ependimario N Reat Sopro sistólico N Reat Oftalmo anormal Torção intestinal Pe torto congênito Pe torto congênito N Reat Osteogênese imperfecta Pe torto congênito Anoftalmia E Mielomeningocele N Reat Não especificada Não especificada PCA,glaucoma,macrocefalia CIV, hidrocefalia Hidronefrose bilateral Microcefalia, corioretinite N Reat Não especificada N Reat Não especificada Não especificada Não especificada N Reat Não especificada Não especificada PCA,epicanto Cardiopatia, espinha bífida N Reat Hidrocefalia CIA tipo fossa oval Catarata Não especificada N Reat Não especificada DO 3859087
N Reat = não reativo Reat = reativo Indet = indeterminado
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
165
Anexo 10. Resultados de histopatologia das amostras de produtos da concepção das GVI. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002 GVI (Nº reg SES-RJ)
IG (sem)
Data da vacina
Intervalo vacinacoleta
Resultado Fiocruz **
Situação sorológica
Desfecho da gestação
Reg. 1180 21 anos
4
05/11/2001
60 dias
IgM neg / IgG pos
Indeterminada Lab. 364
Aborto espont.
Reg.2088 17 anos
Ign
05/11/2001
88dias
IgM neg / IgG pos
Indeterminada Lab. 914
Aborto espont.
Reg.1093 16anos
5
10/11/2001
75dias
IgM neg / IgG pos
Indeterminada Lab. 439
Aborto espont.
Reg.1342 26 anos
1
30/11/2001
38dias
IgM neg / IgG pos
Indeterminada Lab. 407
Aborto espont.
Reg.1484 26 anos
-3
29/11/2001
123dias
IgM neg / IgG pos
Indeterminada Lab. municipal
Natimorto
Reg. 31 21 anos
2
15/11/2001
74 dias
IgM neg / IgG pos
Indeterminada
Natimorto, 32 semanas,peso 1.835 g
Reg.1319 25 anos
-2
09/11/2001
109dias
Sem lab.
Ignorada
Aborto espont.
Reg.525 22 anos
4
14/11/2001
56 dias
Sem lab.
Ignorada
Aborto espont.
Material analisado
Decídua com congestão vascular, focos hemorrágicos recentes e infiltrado inflamatório agudo. Placenta apresentando infarto focal e focos de Placenta mineralização vilositária e decidual. Vilosidades imaturas com nós sinciciais, raros focos de calcificação. Depósitos de Placenta material fibrinóide intervilositários. Não há infiltrado inflamatório. Vilosidades imaturas em degeneração, Tec.embrionário decídua com exsudato fibrino-leucocitário. Infiltrado inflamatório agudo, Placenta e tecido inespecífico.Congestão visceral generalizada. fetal Conclusão: corio-amnionite inespecífica. Possível relação com mecanismos vasculares. Vasos congestos, sinusoidais, depósitos Placenta e tecido fibrinóides, focos de calcificação.Pequenos fetal infartos subcoriais.Alterações circulatórias. Restos embrio- Áreas de necrose e infiltrado inflamatório nários agudo. Proliferação trofoblástica focal e estroma Tec.embrionário esclerótico. Decídua com infiltrado inflamatório agudo. Tec.embrionário
RN prematuro, 34 6 29/11/2001 163dias Placenta semanas, peso 2kg (#) exames realizados no Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Universitário Gaffrée-Guinle/UNIRIO * não foram encontradas alterações histopatológicas compatíveis com infecção viral. ** exames realizados no Laboratório de Referência de Sarampo e Rubéola/Instituto Oswaldo Cruz/FIOCRUZ Reg.1710 16 anos
IgM neg / IgG pos
Indeterminada Lab. 2045
Parte 5: RESULTADOS / Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos...
Histopatologia (#) Microscopia *
Vilosidades coriais compatível com final do segundo trimestre, infiltrado inflamatório agudo com focos de supuração no córion.
166
Formatado: Alinhamento vertical: Superior, Não Diferente na primeira página
PARTE 6: CONSIDERAÇÕES FINAIS
Formatado: Versalete Formatado: Recuo: Primeira linha: 0 cm
A estratégia de campanha de vacinação em massa para as mulheres em idade fértil em todo o território brasileiro foi uma conduta de saúde pública, baseada em experiências bem sucedidas em países europeus e nos EUA, que reduziram a incidência da rubéola e da SRC através das ações de imunização combinando a vacinação infantil com a de mulheres em idade reprodutiva.
Excluído: . Formatado
... [1]
Excluído: Ministério da Saúde¶ Fundação Oswaldo Cruz¶ Escola Nacional de Saúde Pública¶ Doutorado em Saúde Pública ... [2] Formatado: Recuo: Primeira linha: 0 cm
Na realização da campanha a preocupação era garantir que não fossem
Formatado: Recuo: Primeira linha: 0 cm
vacinadas mulheres grávidas e, na ocorrência de vacinação inadvertida em gestantes,
Tabela formatada
ficasse assegurado o seu acompanhamento visando a detecção das que eram suscetíveis
Formatado
à rubéola no momento da vacinação e o seguimento das mesmas durante o pré-natal
... [3]
Tabela formatada Formatado
pois havia a possibilidade de ocorrência de viremia materna pelo vírus vivo atenuado
Tabela formatada
nas mulheres suscetíveis expostas.
Formatado
... [4]
... [5]
Tabela formatada
Apesar da incerteza sobre a segurança da vacina em gestantes e da probabilidade de que viessem a ser vacinadas mesmo com as recomendações em
Formatado: Recuo: Primeira linha: 0 cm Excluído: ¶
contrário, o risco de SRC pelo vírus selvagem justificou a campanha. Este risco existiu considerando-se que, através da campanha de MIF, detectou-se alto percentual de população feminina suscetível na faixa etária de 15 a 29 anos (12,6%) observado neste estudo em 2001, e também em outros estados brasileiros. Com base nas informações de estudos prévios, as estratégias de vacinação em MIF justificavam-se diante do risco potencial de infecção pelo vírus selvagem na gravidez quando comparado ao risco teórico estimado pelo vírus vacinal em torno de 1,3% a 1,6%, já que nenhum estudo detectou crianças com defeitos congênitos a partir do acompanhamento de GVI suscetíveis. Um dos objetivos deste estudo foi avaliar o risco de infecção fetal pelo vírus vacinal da rubéola através de revisão sistemática da literatura evidenciando que a probabilidade deste evento, expressa através da estimativa do risco máximo de SRC (obtida pelo limite superior de 95% do intervalo de confiança), considerando todos os estudos selecionados, é de 0,9 por 1000 nascidos vivos de gestantes suscetíveis vacinadas contra rubéola. O cálculo da taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da rubéola com a cepa RA27/3 foi de 2,3%, semelhante à taxa de infecção congênita corrigida encontrada nos dados do acompanhamento dos recém-nascidos de GVI no Parte 6: CONSIDERAÇÕES FINAIS
167
Formatado: Fonte: 9 pt Formatado: Posição: Horizontal: Direita, Em relação a: margem Formatado: À direita: 0,63 cm
Estado do Rio de Janeiro (2,16%). Mesmo considerando-se que não ocorreram casos de SRC associados à vacinação, a taxa de infecção congênita obtida neste estudo não é desprezível e deve ser considerada quando ações programáticas de imunização em grandes contingentes de mulheres são planejadas. A estratégia de campanha de vacinação em MIF envolve o risco de vacinar mulheres grávidas pois, por maior que sejam os cuidados e as orientações repassadas à população, é plausível que muitas mulheres desconheçam sua gravidez até 3 a 4 semanas de idade gestacional, o que foi observado neste estudo, em que a média de idade gestacional das mulheres suscetíveis foi de 4 semanas no total e de 2,3 semanas para as GVI suscetíveis, sendo este o período de embriogênese. Na investigação e acompanhamento dos recém-nascidos de gestantes suscetíveis vacinadas inadvertidamente deve-se levar em consideração que tratando-se de exposição a vírus vivo atenuado é legítimo supor que os efeitos sobre o feto (se existiram porque houve viremia materna e passagem transplacentária) também tenham magnitude menor do que os causados pelo vírus selvagem, e se apresente com sinais clínicos mais atenuados, podendo assim, dificultar o diagnóstico. A infecção do feto pelo virus vacinal no período da gestação em que a vulnerabilidade à SRC já está demonstrada, indica a necessidade de investigação adicional destas crianças com vistas a detecção de alterações mais sutis do que a SRC plenamente manifesta, que possam resultar de infecção fetal por vírus atenuado. A confirmação da ausência de SRC associada à vacina neste estudo, não
Formatado: Fonte: 12 pt
autoriza que seja liberada a vacinação de gestantes. O estudo no Estado do Rio de Janeiro teve um número expressivo de recémnascidos avaliados laboratorialmente. Os resultados de acompanhamento sorológico específico para rubéola dos RN evidenciaram que a soronegatividade para IgG se dá em torno do quinto ao sétimo mês de vida da criança quando os títulos de anticorpos maternos iniciam seu declínio. Este achado é importante para ser considerado e discutido na vigilância epidemiológica da SRC que recomenda acompanhamento sorológico com intervalo de 3 meses após a 1ª amostra para observação de queda de IgG. As evidências geradas por este estudo fornecem subsídios para o Programa Nacional de Imunizações e para o Programa de Controle da Rubéola e SRC sugerindose: Parte 6: CONSIDERAÇÕES FINAIS
Formatado: Fonte: 9 pt Formatado: Posição: Horizontal: Direita, Em relação a: margem Formatado: À direita: 0,63 cm
168
(1) manter a recomendação de evitar a vacinação contra rubéola em gestantes, inclusive no controle de surtos de rubéola, e de evitar a gravidez até 30 dias após a vacinação, conforme orientação do ACIP/CDC de outubro de 2006. (2) a manutenção da notificação e captação das gestantes vacinadas inadvertidamente e das mulheres que engravidem até 30 dias após a vacinação, para acompanhamento clínico-laboratorial das que foram suscetíveis e indeterminadas quanto ao estado imunológico para avaliação dos produtos da concepção. Foram estes procedimentos que permitiram assegurar que o único caso de SRC detectado entre as crianças incluídas neste estudo (filho de GVI captada no momento do parto) havia resultado de infecção natural em surto ocorrido em uma micro-região da cidade do Rio de Janeiro por ocasião do início da campanha de vacinação. Se a infecção da mãe daquele recém-nascido pelo vírus selvagem não tivesse sido detectada, a SRC poderia ter sido atribuída à vacina. (3) não interrupção da gravidez nos casos de vacinação inadvertida contra rubéola. (4) o seguimento por um período maior de observação (preferencialmente até a idade pré-escolar) dos recém-nascidos das mulheres suscetíveis vacinadas para garantirse uma avaliação clínica mais acurada dos RN, afastando outras causas de infecção congênita ou outras malformações por distúrbios genéticos, endócrinos ou mesmo sem causa definida. A confirmação definitiva da segurança da vacina para o feto depende deste acompanhamento dos recém-nascidos até aproximadamente os 4 anos de idade, com o objetivo de realizar, além das avaliações clínicas especializadas, uma avaliação audiométrica que descarte com maior segurança qualquer possibilidade de deficiência auditiva. (5) discussão e re-avaliação pela Vigilância Epidemiológica da conduta de acompanhamento laboratorial dos casos suspeitos de SRC, adotando o intervalo mínimo de seis meses entre a 1ª e 2ª coletas de soro do RN para avaliação de queda de IgG, considerando os achados laboratoriais deste estudo. (6) implantar a vigilância epidemiológica das doenças exantemáticas prioritariamente no grupo de mulheres em idade fértil da campanha (12-39 anos) permitindo avaliações laboratoriais para outros agentes etiológicos (sarampo, parvovírus B19, herpes vírus, citomegalovírus) considerando o potencial de infecção fetal desses vírus.
Formatado: Fonte: 9 pt Formatado: Posição: Horizontal: Direita, Em relação a: margem Formatado: À direita: 0,63 cm
Parte 6: CONSIDERAÇÕES FINAIS
169
(7) instituir em todas as maternidades a vacinação contra rubéola nas mulheres no pós-parto imediato, além da manutenção da vacinação com duas doses na população infantil. (8) realização de estudo sorológico para sarampo em amostra de recémnascidos de baixo peso, considerando que os resultados deste estudo não foram conclusivos quanto à possibilidade de infecção fetal pelo vírus vacinal do sarampo.
Excluído: ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ ¶ 7 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS¶ ¶ 1. Forbes JA. Rubella: Historical aspects. Am J Dis Child 1969;118:5 -11.¶ ¶ 2.Gregg NMcA. Congenital cataract following German measles in the mother.Trans Ophtalmol Soc Aust 1941; 3:35-46. ¶ ¶ 3.Cradock-Watson JE. Laboratory diagnosis of rubella: past, present and future. Epidemiol Infect 1991;107:1-15.¶ ¶ 4.Webster WS. Teratogen update: congenital rubella.Teratology 1998; 58:13-23.¶ ¶ 5.Banatvala JE & Brown DWE. Rubella. Lancet 2004; 363: 11271137.¶ ¶ 6.Swan C, Tostevin AL, Moore B et al. Congenital defects in infants following infectious diseases during pregnancy. Med J Aust 1943; 2 :201-210.¶ ¶ 7.Gregg NMcA. Further observations on congenital defects in infants following maternal rubella. Trans Ophtal Soc Aust 1944; 4:119-131.¶ ¶ 8.Greenberg M, Pellitteri O & Barton J. Frequency of defects ...in[6] infants whose mothers had rubella Formatado: Normal, Recuo: Primeira linha: 0 cm Formatado: Fonte: Não Negrito Formatado: Fonte: Não Negrito Tabela formatada Formatado: Fonte: 9 pt Formatado: Posição: Horizontal: Direita, Em relação a: margem Formatado: À direita: 0,63 cm
Parte 6: CONSIDERAÇÕES FINAIS
170
Página 167: [1] Formatado
Luiz Henrique Sá
1/5/2007 23:43:00
Luiz Henrique Sá
1/5/2007 23:44:00
Luiz Henrique Sá
1/5/2007 23:43:00
Luiz Henrique Sá
1/5/2007 17:03:00
Versalete Página 167: [1] Formatado
Sublinhado, Versalete Página 167: [1] Formatado
Versalete Página 167: [2] Excluído
Ministério da Saúde Fundação Oswaldo Cruz Escola Nacional de Saúde Pública Doutorado em Saúde Pública
Estudo prospectivo das gestantes vacinadas contra rubéola e resultados da gravidez. Estado do Rio de Janeiro, 2001 - 2002
Gloria Regina da Silva e Sá
Tese apresentada à Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca / FIOCRUZ para obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde
Orientadores:
Prof. Dr. Luiz Antonio Bastos Camacho Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos-ENSP / FIOCRUZ
Profª. Dra. Marilda Mendonça Siqueira Laboratório de Referência Nacional em Sarampo e Rubéola
Departamento de Virologia / IOC / FIOCRUZ
2007
A meu pai (in memoriam),
Gilberto, Guilherme e Luiz Henrique, pelo estímulo e por acreditarem nos meus sonhos.
Agradecimentos
Ao longo do desenvolvimento deste estudo várias pessoas estiveram envolvidas, com diferentes graus de participação, as quais não posso deixar de agradecer. Em primeiro lugar, aos profissionais da vigilância epidemiológica e imunização das Secretarias Municipais de Saúde dos 92 municípios do Estado que realizaram a notificação, captação e acompanhamento das gestantes vacinadas inadvertidamente sem o qual este estudo não poderia ser realizado. Ao meu orientador, Professor Dr. Luiz Antonio Bastos Camacho, mestre por excelência, por sua capacidade científica, sua dedicação e compreensão, presença firme e constante durante os anos de doutorado. Sua capacidade em conciliar o aprendizado acadêmico com a experiência em serviço tornou possível este trabalho. À amiga Prof. Dra. Marilda Mendonça Siqueira, minha co-orientadora, virologista responsável pelo laboratório de referência nacional no programa de controle da rubéola e SRC, que sempre me incentivou durante este percurso, esclarecendo minhas dúvidas de laboratório. À Dra. Mônica Santos Stavola, amiga da SES-RJ, colega de trabalho desde 1999 na vigilância epidemiológica das doenças exantemáticas. Juntas trabalhamos na campanha de MIF com dupla viral e conduzimos o acompanhamento das GVI e dos RN no Estado do Rio de Janeiro. Aos profissionais da Secretaria Municipal de Saúde do Rio de Janeiro, em especial ao pediatra Dr. José Gilberto de Sá e demais profissionais do Hospital Municipal Jesus/SMS-RJ que realizaram o acompanhamento clínico-laboratorial dos recém-nascidos das GVI.
À Dra. Denise Cardoso Sztajnbok, do Serviço de Pediatria do Hospital Universitário Pedro Ernesto/UERJ pelo atendimento e acompanhamento clínicolaboratorial dos recém-nascidos das GVI. À
Jane
Torgano,
da
SMS-RJ,
pelo
contato
contínuo
durante
o
acompanhamento das GVI e repasse dos dados referentes ao município do Rio de Janeiro. À Dra. Carla Torres de Araújo, responsável pela Assessoria de Doenças Imunopreveníveis/Programa Estadual de Imunizações–SES-RJ, pelo apoio integral recebido durante os anos de doutorado. Aos profissionais dos laboratórios envolvidos, em especial Daise Ferreira, Xênia Lemos e Jalusy na FIOCRUZ, pelo constante repasse de informações e Maira no LACNN. Ao Dr. Carlos Alberto Basílio do Hospital Universitário GaffréeGuinle/UNIRIO que realizou a análise anatomopatológica dos produtos de abortos no acompanhamento das GVI, dentro do espírito de colaboração com a SES-RJ. À equipe da Divisão de Audiologia/ Instituto Nacional de Educação de Surdos/MEC, em especial a fonoaudióloga Suely pela realização de exames de otoemissão acústica e acompanhamento clínico dos RN. Às colegas das Secretarias de Saúde dos Estados, em especial Helena Sato (SP), Rosane Will (BA) e Renate Mordieck (RS) por disponibilizarem seus dados de acompanhamento das GVI utilizados na revisão sistemática deste estudo. À colega Rosa Castália, do Ministério da Saúde, pela cessão dos dados de acompanhamento das GVI no Brasil. A Daniel Moreira e Anderson Baptista, da Assessoria de Doenças Imunopreveníveis /SES-RJ, pela ajuda constante na confecção de planilhas de dados, gráficos e tabelas. Ao meu irmão Luiz Damião pela paciência, incentivo e ajuda na confecção de tabelas. Aos colegas da Secretaria de Estado de Saúde-RJ que me incentivaram durante esta trajetória.
Resumo Em 2001 foi realizada a Campanha de Vacinação contra rubéola em mulheres de 15 a 29 anos no Estado do Rio de Janeiro, como parte da estratégia nacional para o controle da Síndrome da Rubéola Congênita (SRC). A orientação técnica era não vacinar gestantes; na possibilidade desta ocorrência, recomendou-se o acompanhamento das gestantes vacinadas e das mulheres que engravidassem até 30 dias após a vacinação. Os objetivos deste estudo foram: estimar o risco de infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola a partir dos dados publicados até então, analisar o estado imunológico das gestantes vacinadas e estimar o risco de SRC e infecção congênita associados ao vírus vacinal. A metodologia empregada foi a revisão sistemática e meta-análise para o primeiro artigo e a de estudo prospectivo não controlado para o acompanhamento das gestantes e recém-nascidos. Os métodos laboratoriais incluíram testes sorológicos rubéola-específicos para IgM e IgG, PCR para detecção viral e análise molecular para diferenciação viral. Na meta-análise dos estudos, a taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da rubéola-cepa RA27/3, foi de 2,3% (IC 95%: 1,43%-3,12%). O risco teórico máximo de SRC foi de 0,9/1000 nascidos vivos de gestantes suscetíveis vacinadas. Foram acompanhadas 2292 gestantes vacinadas, sendo 288 (12,6%) suscetíveis à rubéola. Em 75% destas, a idade gestacional era de até 5 semanas à época da vacinação. Os desfechos conhecidos da gestação foram: 1577 nascidos vivos (96,4%), 52 abortos (3,2%) e 7 natimortos (0,4%). Dos 1577 RN analisados laboratorialmente, foram identificados 8 com positividade para IgM, sendo 4 filhos de gestantes suscetíveis (4/204): taxa de infecção congênita (ICR) de 1,96% (IC 95%: 0,54%-4,94%). A taxa de infecção congênita corrigida foi de 2,16% (8/370; IC 95%: 0,9%4,2%), considerando-se todos os RN IgM positivos. O seguimento das gestantes não detectou nenhum caso de SRC decorrente da vacinação contra a rubéola. Não foram observadas diferenças entre as médias de peso dos recém-nascidos segundo resultado de IgM para rubéola.
Nenhum RN de baixo peso apresentou positividade para IgM sarampo-específica. Na análise multivariada, o estado sorológico das mães para rubéola e idade gestacional no momento da vacinação não modificou o efeito da idade gestacional do RN como determinante do peso ao nascer. Os resultados sugerem: (1) manter a contra-indicação de vacinação contra rubéola na gravidez; (2) não interromper a gravidez em caso de vacinação inadvertida; (3) manter o acompanhamento das gestantes vacinadas inadvertidamente; (4) realizar acompanhamento dos RN com infecção congênita pelo vírus vacinal (IgM +) até a idade pré-escolar.
Palavras-chave: rubéola, imunização, gravidez, risco de infecção congênita, revisão sistemática
Abstract
A Rubella Mass Vaccination Campaign targeting 15-29 year-old women was conducted at Rio de Janeiro State in 2001 as a part of Brazillian strategy for SRC control. The technical issue was not vaccinated pregnant women; the possibility of vaccinating women unaware of their pregnancy prompted the follow-up up of pregnant women inadvertently vaccinated against rubella and also that women who were pregnant up to 30 days after vaccination. The objectives of this study were: to estimate the risk of Congenital Rubella Infection (CRI) associated with the vaccine virus based on articles from scientific literature published up to date, to analyse the immunological status of pregnant women for rubella infection at the time of vaccination and to estimate the risk of Congenital Rubella Syndrome (CRS) and CRI in neonates associated with the vaccine virus. The methodology chosen was a systematic review and meta-analysis to the first article and a prospective uncontrolled study to the follow-up of pregnant women and their newborns.Laboratory methods included serum enzyme immune assay (EIA) for rubella IgM and IgG detection, polymerase chain reaction (PCR) for viral detection and genomic analysis for viral differentiation. As a result of meta-analysis of studies, the rate of combined CRI associated with the vaccine virus, strain RA27/3, was 2,3% (95% CI: 1,43%-3,12%). The maximum theoretical risk of CRS was 0,9 per 1000 newborn infants of susceptible pregnant women vaccinated. In 75% of susceptible pregnant women the gestational age was 5 weeks or less. The results of pregnancy were: 1577 newborns (96,4%), 52 abortions (3,2%) and 7 (0,4%) stillborns. Of the total 1577 newborns sorologically tested, eight of them were identified with positivity to rubella-specific IgM and four neonates of these were born from susceptible pregnant women (4/204): CRI rate of 1,96% (95% CI: 0,54%-4,94%). The CRI corrected rate was 2,16% (8/370; 95% CI: 0,9%-
4,2%) considering all IgM positive newborns. No cases of CRS were detected in the follow-up of pregnant women inadvertently vaccinated against rubella. No differences in neonates`s birth weight medians were observed according rubella-specific IgM results. None of low birth weight newborns were measles-specific IgM positive. In a multivariate analysis, the mothers`s rubella sorological state and the gestational age at the time of vaccination do not change the effect of newborn gestational age as determinant of birth weight. Our results suggests: (1) pregnancy should remain a contraindication to vaccination and women should be taken to avoid conception within 28 days of vaccination; (2) interruption of pregnancy should not be conducted in case of inadvertent vaccination;(3) the follow-up of pregnant women inadvertently vaccinated must be remained; (4) the follow-up of newborns with CRI ( rubella IgM positive) associated with the vaccine virus should be drawn out until the preschool age.
Key-words: rubella, immunization, pregnancy, risk of congenital infection, systematic review
Sumário
Resumo
00
Abstract
00
Lista de quadros e tabelas
00
Lista de figuras
00
Lista de abreviaturas
00
Parte 1. Introdução 1.1.Histórico
00
1.2. Importância em Saúde Pública da Rubéola e da Síndrome da Rubéola Congênita
00
1.3. Situação epidemiológica da Rubéola e da Síndrome da Rubéola Congênita
00
1.3.1. Bases conceituais da vigilância epidemiológica da SRC
00
1.3.2. Situação epidemiológica da rubéola e da SRC no Brasil
00
1.3.3. Situação epidemiológica da rubéola e da SRC no Estado do Rio de Janeiro
00
1.4. Características biológicas do vírus da rubéola e modo de transmissão
00
1.5. Patogenia da Síndrome da Rubéola Congênita
00
1.6. Manifestações clínicas
00
1.6.1. Rubéola
00
1.6.2. Rubéola congênita
00
Parte 2. Imunização 2.1. Desenvolvimento de vacinas contra rubéola
00
2.2. Imunogenicidade e eficácia vacinal
00
2.3. Contra-indicações gerais
00
2.4. Estratégias de vacinação para o controle da Síndrome da Rubéola Congênita
00
2.5. Campanha de vacinação contra rubéola em mulheres de idade fértil no Estado do Rio de Janeiro – 2001/2002.
00
Parte 3. Diagnóstico laboratorial da Rubéola e Síndrome da Rubéola Congênita 3.1. Métodos laboratoriais
00
3.2. Infecção primária
00
3.3. Reinfecção
00
3.4. Infecção fetal
00
3.5. Síndrome da Rubéola Congênita (SRC)
00
Parte 4. Desenvolvimento do estudo 4.1. Objetivos
00
4.1.1. Geral
00
4.1.2. Específicos
00
4.2. Sujeitos e Métodos
00
4.2.1. Diagnóstico laboratorial no estudo de acompanhamento das Gestantes Vacinadas Inadvertidamente (GVI) e produtos da concepção no Estado do Rio de Janeiro – 2001/2002
00
4.3. Análise dos dados
00
4.4. Aspectos éticos
00
Parte 5. Resultados 5.1. Artigo 1:
00
Risco de infecção congênita após imunização contra rubéola em gestantes – uma revisão sistemática 5.2. Artigo 2:
00
Perfil laboratorial e epidemiológico das gestantes vacinadas inadvertidamente contra rubéola no Estado do Rio de Janeiro – 2001/2002 5.3. Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos das mulheres
00
vacinadas na campanha contra rubéola no Estado do Rio de Janeiro, 2001 – 2002.
Parte 6. Considerações finais
00
7. Referências bibliográficas
00
8. Anexos
00
Lista de quadros
Quadro 1. Fatos relevantes na história da rubéola
00 00
Quadro 2. Diagnóstico laboratorial de caso suspeito de SRC
00
Quadro 3. Proporção de malformações congênitas em recém-nascidos com SRC: dados
00
comparativos entre estudos prospectivos e relatados em livros texto
Lista de tabelas
Tabela 1 (artigo 1). Principais características dos estudos longitudinais na revisão
00
sistemática. 00
Tabela 2 (artigo 1). Total de gestantes vacinadas e suscetíveis, RN acompanhados, RN
00
IgM + para rubéola, taxas de SRC e ICR pelo vírus vacinal em 27 estudos longitudinais da revisão sistemática.
Tabela 3 (artigo 1). Revisão sistemática sobre risco de infecção congênita pelo vírus
00
vacinal da rubéola: características dos estudos longitudinais de detecção viral em produtos da concepção.
Table 1 (artigo 2). Rubella seropositivity in pregnant women inadvertently vaccinated
00
against rubella and measles, according to interval between vaccination and serological testing. State of Rio de Janeiro, Brazil, 2001-2002.
Table 2 (artigo 2). Distribution of pregnant women according to serological status for
00
rubella and age group. State of Rio de Janeiro, Brazil, 2001-2002.
Lista de figuras
Figura 1. Rubéola: casos confirmados segundo critério. Brasil, 2001-2006.
00 00
Figura 2. Taxa de incidência da rubéola por faixa etária por ano. Brasil, 1997-2000.
00
Figura 3. Rubéola: casos confirmados segundo sexo. Brasil, 2001-2006.
00
Figura 4. Número de casos suspeitos e confirmados de SRC por ano. Brasil, 1997-2006.
00
Figura 5. Casos de rubéola. Estado do Rio de Janeiro, 1980 a 2004.
00
Figura 6. Rubéola: casos confirmados segundo critério. Estado do Rio de Janeiro, 2001-
00
2006.
Figura 7. Incidência de rubéola / 100.000 habitantes segundo faixa etária. Estado do
00
Rio de Janeiro, 1999 a 2004.
Figura 8. Incidência de rubéola / 100.000 habitantes no sexo feminino por faixa etária.
00
Estado do Rio de Janeiro, 1999 a 2004.
Figura 9. Incidência de rubéola / 100.000 habitantes no sexo masculino segundo faixa
00
etária. Estado do Rio de Janeiro, 1999 a 2004.
Figura 10. Casos suspeitos e confirmados de Síndrome da Rubéola Congênita. Estado
00
do Rio de Janeiro, 1997-2005.
Figura 11. Incidência de SRC por 1000 nascidos vivos. Estado do Rio de Janeiro, 2001-
00
2004.
Figura 1 (artigo 1). Percentual de estudos elegíveis para revisão sistemática segundo
00
tipo de desenho.
Figura 2 (artigo 1). Percentual de estudos elegíveis segundo país de realização.
00
Figura 3 (artigo 1). Proporção de RN com infecção congênita segundo tipo de estudo
00
longitudinal.
Figura 4 (artigo 1). Taxa de infecção congênita e média de idade gestacional (em
00
semanas) dos estudos longitudinais, segundo cepa vacinal.
Figura 1.meta (artigo 1). Taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da
00
rubéola dos estudos longitudinais elegíveis na revisão sistemática.
Figura 2.meta (artigo 1). Taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da
00
rubéola dos estudos longitudinais elegíveis na revisão sistemática, estratificada por cepa RA27/3.
Figura 3.meta (artigo 1). Taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da rubéola dos estudos longitudinais elegíveis na revisão sistemática, estratificada por cepa Cendehill.
00
Figura 4.meta (artigo 1). Taxa de infecção congênita combinada pelo vírus vacinal da
00
rubéola dos estudos longitudinais elegíveis na revisão sistemática, estratificada pelo método do ensaio imunoenzimático (EIE).
Figure 1 (artigo 2). Distribution of susceptible pregnant women at the time of
00
vaccination according to gestational age. State of Rio de Janeiro, Brazil, 2001-2002.
Figure 2 (artigo 2). Vaccination coverage against rubella and measles, and prevalence (per 10000 inhabitants) of rubella vaccine infection in pregnant women by age group. State of Rio de Janeiro, Brazil, 2001-2002.
Lista de abreviaturas e siglas
ACIP
Advisory Comittee of Immunization Practices
ADIM
Assessoria de Doenças Imunopreveníveis
BERA
Brainstem Evoked Response Audiometry
CDC
Centers for Disease Control and Prevention
CGPNI
Coordenação Geral do Programa Nacional de Imunizações
CIA
Comunicação Interatrial
CIV
Comunicação Interventricular
CVE
Centro de Vigilância Epidemiológica
DICT
Dose Infectante em Cultura de Tecido
00
DNV
Declaração de Nascido Vivo
DUM
Data da última menstruação
EIE / ELISA
Ensaio imunoenzimático
EUA
Estados Unidos da América
FIOCRUZ
Fundação Oswaldo Cruz
GVI
Gestante Vacinada Inadvertidamente
HCGG
Hospital de Clínicas Gaffrée Guinle
HI
Teste de Hemaglutinação
HMJ / SMS-RJ
Hospital Municipal Jesus / Secretaria Municipal de Saúde do Rio de Janeiro
HUPE/UERJ
Hospital Universitário Pedro Ernesto / Universidade do Estado do Rio de Janeiro
IC
Intervalo de Confiança
ICR
Infecção Congênita da Rubéola
IG
Idade Gestacional
IgG
Imunoglobulina G
IgM
Imunoglobulina M
INES
Instituto Nacional de Educação de Surdos
IOC
Instituto Oswaldo Cruz
LACNN
Laboratório Central Noel Nutels
MEC
Ministério da Educação e Cultura
MMWR
Morbidity and Mortality Weekly Report
MS
Ministério da Saúde
OEA
Teste de otoemissão acústica
OMS
Organização Mundial de Saúde
OPAS
Organização Panamericana de Saúde
PC
Perímetro Cefálico
PCA
Persistência de Canal Arterial
PCR
Reação em cadeia da polimerase ("polymerase chain reaction")
PNI
Programa Nacional de Imunizações
RN
Recém-Nascido
RNBP
RN de baixo peso ao nascer
SES-RJ
Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro
SI-API
Sistema de Acompanhamento do Programa de Imunização
SIM
Sistema de Informação de Mortalidade
SINAN
Sistema Nacional de Agravos de Notificação
SINASC
Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos
SMS
Secretaria Municipal de Saúde
SRC
Síndrome da Rubéola Congênita
SVS
Secretaria de Vigilância em Saúde
TAG
Technical Advisory Group
UNIRIO
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
VE
Vigilância Epidemiológica
Parte 1. INTRODUÇÃO
Histórico
Conhecida desde a Antiguidade, a rubéola era confundida com outras doenças infecciosas causadoras de exantema, como o sarampo e a escarlatina.
Em meados do século XVIII foi identificada como uma entidade mórbida distinta (De Bergen/1752 e Orlow/1758), sendo considerada uma forma clínica do sarampo. Como era pesquisada principalmente por cientistas germânicos, recebeu a denominação de Sarampo alemão. Em 1886, o médico inglês Henry Veale, relatando um surto da doença em uma escola da Índia, propôs a denominação atual de Rubéola (Rubella), de origem latina, significando "pouco vermelho" 1. A hipótese da etiologia viral foi levantada por Hers, em 1914, baseado em estudos experimentais, porém sua confirmação só veio a ocorrer em 1938, quando Hiro e Tasaka demonstraram sua transmissibilidade, inoculando material colhido em esfregaços de orofaringe de pacientes com o quadro clínico da doença em voluntários saudáveis. Estes achados foram confirmados, posteriormente, por Anderson (1949) 1. Até a quarta década do século XX era considerada uma virose de pequena importância. A associação entre infecção por rubéola no início da gestação e a ocorrência de defeitos congênitos foi comprovada em 1941, na Austrália, pelo estudo do oftalmologista Norman McAlister Gregg, que detectou a presença de catarata congênita bilateral em treze recém-nascidos nos seis
primeiros meses do ano, chegando-se
posteriormente a um total de 78 casos diagnosticados 2. Estas crianças tinham em comum dificuldade na sucção, indicando possível presença de cardiopatia congênita e haviam nascido após uma grande epidemia de rubéola ocorrida em New South Wales, Austrália, em 1940. A confirmação do efeito teratogênico do vírus da rubéola deu-se a partir da semelhança clínica dos casos, da incidência dos mesmos em uma mesma área geográfica, sugerindo um fator comum na produção da doença e pela história de rubéola no primeiro trimestre da gestação em 68 dos 78 casos de recém-nascidos com malformações. A partir destas observações Gregg descreveu a Síndrome da Rubéola Congênita (SRC). 3 - 5 A associação entre a rubéola na gestante e a ocorrência de surdez nos recémnascidos foi descrita por Swan et al, em 1943 6 e Gregg, em 1944
7
. Estas observações
foram seguidas por trabalhos de epidemiologistas e teratologistas de diversas partes do mundo 8 - 11 . A verificação de que a rubéola adquirida no início da gestação levava a malformações congênitas, principalmente nos olhos, coração e ouvidos, tornou-se um marco tanto na Pediatria quanto na Teratologia 12.
No campo da Saúde Pública, o reconhecimento da potencialidade do vírus da rubéola causar defeitos congênitos mudou o status desta infecção: de doença considerada benígna na infância para um agravo de interesse sanitário e de controle epidemiológico
5, 13 - 17
.
Nos vinte anos seguintes sucederam-se tentativas de isolamento do agente causal, o que veio a ocorrer em 1962, por Weller & Neva Public Health/EUA, e Parkman, Beuscher e Artenstein
18
3,19
, na Harvard School of
, na Walter ReedArmy
Institute of Research / EUA. Estes grupos de pesquisadores trabalhavam de forma independente: o primeiro grupo detectou a presença do vírus da rubéola pelo efeito citopático em cultura de células amnióticas humanas; o outro desenvolveu uma técnica dependente da interferência com o crescimento de enterovírus em cultura de célula de macaco verde africano. Este último tornou-se o método padronizado para o isolamento do vírus. Os agentes etiológicos isolados por ambos os grupos de pesquisadores eram antigenicamente semelhantes e foram neutralizados por soro de convalescentes de rubéola e de animais infectados experimentalmente 3. No início da década de 1960 a doença surgiu de forma epidêmica na Europa (1962-1963), depois nos EUA, tornando-se uma pandemia (1964-1965). Suas consequências em termos de malformações congênitas puderam, então, ser bem estudadas
20, 21
. A combinação da ocorrência de uma importante epidemia com a
possibilidade de confirmação etiológica em laboratório levou ao melhor conhecimento da síndrome clínica, que até 1964 não estava bem caracterizada. Houve a confirmação de que a rubéola é transmitida por via respiratória e que a implantação primária e replicação do vírus ocorrem no orofaringe dos seres humanos. Verificou-se que enquanto crianças maiores e adultos apresentavam a rubéola com um quadro agudo benigno, de resolução espontânea e sem seqüelas, o impacto da rubéola congênita podia ser extremamente doloroso.
Nos primeiros, o aspecto da
infecção estendia-se de uma forma subclínica (25-50 %) até o de uma doença exantemática acompanhada por febre baixa, leve mal estar geral e adenopatias, principalmente nas regiões cervical posterior e retro-auricular; em adultos, presença de artralgia progressiva ou, às vezes, artrite, porém com raras complicações; nos pacientes afetados
congenitamente
podiam-se
observar
retardo
do
crescimento
e
desenvolvimento, catarata, cardiopatias, hepatomegalia, esplenomegalia, surdez e meningite. Houve o reconhecimento de uma síndrome de rubéola congênita expandida, em que
se
associavam
às
manifestações
já
anteriormente
trombocitopenia, encefalite, retardo mental e outras anormalidades
descritas 16, 22
hepatite,
.
No Centro Médico da Universidade de New York observou-se que pelo menos 1% do total das gestações que ocorreram durante o período da epidemia sofreram danos em decorrência da rubéola e cerca de 20.000 crianças manifestaram a SRC 5, 16. Os índices de frequência de malformações atribuídas à infecção fetal pelo vírus da rubéola variam de 75 a 100 %
23 - 27
. Vários motivos explicam tal variabilidade,
sendo o mais importante a época em que a gestante foi exposta à infecção. Há uma correlação inversa entre a idade gestacional e a embriopatia. Se a viremia materna ocorrer durante o primeiro trimestre da gestação os produtos da concepção serão quase invariavelmente envolvidos 27 -- 29 . No entanto, nem todos os conceptos manifestarão evidências clínicas dessa infecção. Dependendo da idade gestacional, só uma proporção apresentará evidências de penetração viral através da barreira hemato-placentária 30. As consequências da infecção pelo vírus da rubéola na gestação têm um amplo espectro: do abortamento espontâneo, parto prematuro, nascimento de crianças com uma ou mais anormalidades ou crianças perfeitamente normais 16, 31. Os principais acontecimentos históricos sobre a rubéola e a Síndrome da Rubéola Congênita 4, 5,
16, 31- 33, 103
encontram-se resumidos no quadro 1.
QUADRO 1 - Fatos relevantes na história da rubéola Ano
Pesquisador(es)/País
Eventos
1815
George Maton
Descrição da doença c/ características distintas. “German measles”
1866
Henry Veale
Proposição do nome “ Rubella ”
1881
Congresso Internacional de Medicina
Reconhecimento da rubéola como uma doença distinta
1941
Norman Gregg
Diagnóstico de catarata em crianças após surto de rubéola. Associação entre infecção materna p/ vírus da rubéola durante a gravidez e malformações congênitas
(Austrália) 1942
1962
Norman Gregg
Descrição da SRC
Paul Parkman, Edward Beuscher, Malcom Artenstein, Thomas Weller, Franklin Neva
Isolamento do vírus da rubéola em cultivo celular. Desenvolvimento de testes de neutralização.
1962- Europa 1963
Pandemia de rubéola
1963- EUA 1965
Epidemia de rubéola: 12,5 milhões de casos
1965- EUA 1967
Início dos ensaios clínicos com vacinas
1969- EUA 1970
Licenciamento das vacinas contra rubéola HPV-77 e Cendehill nos Estados Unidos.
11.000 mortes fetais; 20.000 casos de SRC
Início do Programa de Imunização infantil 1970
Reino Unido
Vacinação seletiva de meninas em idade pre-puberal.
1970
Europa
Licenciamento da vacina RA27/3 (fibroblasto diplóide humano).
1979
EUA
Licenciamento da vacina RA27/3 (fibroblasto diplóide humano). Passa a ser a única vacina utilizada nos EUA.
1978, 1979, 1983
Reino Unido
Grandes epidemias de rubéola
1988
Reino Unido
Extensão de cobertura vacinal com vacinação de todas as crianças pré-escolares de ambos os sexos.
1989
EUA
Introdução de duas doses de vacina combinada com a do sarampo aos 12-15 meses e aos 4-5 anos ou 11-12 anos de idade
19891991
EUA
Ressurgimento da rubéola
1992
Brasil / MS / SES-SP
Campanha de implantação da vacina tríplice viral (SRC) no Estado de São Paulo. Grupo etário: 12 meses – 10 anos (vacinação indiscriminada).
1992
Reino Unido
Introdução da segunda dose da vacina tríplice viral para crianças de 4 - 5 anos
1996
Brasil / MS / SES-RJ
Início da vacinação contra rubéola no estado do Rio de Janeiro (vacina tríplice viral) no calendário básico do PNI, como dose de reforço da vacina contra o sarampo aos 15 meses de idade.
1996
Brasil / MS / SVS
Rubéola pós-natal e SRC entram na lista das Doenças de Notificação Compulsória (DNC)
2000- OMS
Organização da primeira reunião global sobre rubéola desde 1984
2001 Brasil
Surtos de rubéola (Acre, SP)
2001
Brasil / MS / CGPNI
Campanha de vacinação - MIF 12-39 anos*, com a vacina contra o sarampo e a rubéola (SR). *FE diferenciada por UF: RO (12-39), AC (12-39), AM (12-39), MA (12-39), PB (1529), PE (12-34), AL (12-29), SE (12-29), MG (12-29), ES (1729), RJ (15-29), SP (15-29) e GO (12-29) OBS: o DF não realizou campanha de vacinação para MIF
2002
Brasil / MS / CGPNI
Campanha de vacinação - MIF 12-39 anos*, com a vacina contra SR: *FE diferenciada por UF: RR (12-39), PA (12-39), AP (12-39), AP (12-39), TO (15-29), PI (12-39) CE (12-39), BA (12-39), SC (12-39), RS (12-39), MS, (12-39), MT (12-39)
2002
Europa
123 (57%) de 212 países incluem a vacinação contra rubéola nos programas nacionais de imunização
Região das Américas 2003
Brasil / MS / CGPNI
Alteração do calendário de vacinação pelo PNI: suspensão da vacina monovalente contra o sarampo e adoção de uma dose da vacina tríplice viral (SRC) aos 12 meses de idade com uma segunda dose aos 4-6 anos (calendário básico do PNI).
2004
Brasil / MS / CGPNI
3ª Campanha Nacional de Seguimento contra o Sarampo, grupo etário: 1– 4 anos. Vacina tríplice viral (SRC), indiscriminada para o grupo alvo.
1.2. Importância em Saúde Pública da Rubéola e da Síndrome da Rubéola Congênita
A rubéola é uma doença viral exantemática aguda, de alta contagiosidade, que acomete principalmente crianças. O quadro clínico clássico manifesta-se por febre baixa, linfoadenopatias e exantema máculo-papular e puntiforme difuso, com distribuição crânio-caudal: inicialmente na face, couro cabeludo e pescoço; posteriormente
dissemina-se
pelo
tronco
e
membros.
A
linfoadenopatia
é
principalmente retroauricular, cervical e occipital e antecede o rash cutâneo em 5 a 10
dias, sendo um sinal importante no diagnóstico diferencial com outras doenças exantemáticas 14. As formas assintomáticas de rubéola (25 a 50% dos casos) dificultam a suspeita clínica e o diagnóstico, que deve ser necessariamente laboratorial 32. Em estudo realizado em Niterói, RJ/Brasil, sobre a etiologia de doenças com exantema máculo-papular, analisando soros de 327 pacientes testados para vírus do sarampo, rubéola, parvovirus humano B19, dengue e herpes virus tipo 6, a típica linfoadenopatia pós-auricular e suboccipital foi observada em 59,1% dos casos confirmados laboratorialmente como rubéola, sendo significante quando comparado com as outras doenças exantemáticas estudadas, sem contudo caracterizar-se como um marcador patognomônico da rubéola 34. No Brasil, para fins de vigilância epidemiológica, a definição de caso suspeito de rubéola baseia-se no seguinte critério: " caso suspeito de rubéola é todo paciente que apresente febre e exantema maculopapular, acompanhado de linfoadenopatia retroauricular, occipital e cervical, independente da idade e situação vacinal"
14
. Este
critério não abrange grande parte dos casos de rubéola devido ao amplo espectro clínico da doença. Em outro estudo realizado em Niterói/RJ (35), analisando os soros de 1186 pacientes atendidos em unidades básicas de saúde que apresentavam várias combinações de exantema com febre, artropatia e linfoadenopatia, demonstrou-se que a definição de caso suspeito de rubéola preconizada pelo Ministério da Saúde 14 tem baixo valor preditivo (13,5%), identificou corretamente 42,3% dos casos IgM positivos e classificou de forma incorreta 26,1% dos casos IgM negativos. Em virtude da dificuldade diagnóstica os casos de rubéola têm sido subnotificados. Com a implementação da vigilância epidemiológica integrada do sarampo e rubéola em todo o território nacional, a partir de 1992 (Plano de Eliminação do Sarampo) e 1999 (Plano de Erradicação do Sarampo e Controle da Rubéola e SRC) 14
, houve uma sensível melhora no diagnóstico, a partir da exigência do critério de
confirmação laboratorial para o encerramento dos casos. Surtos de rubéola passaram a ser detectados em vários estados brasileiros, como os ocorridos no Acre e São Paulo em 2000, atingindo principalmente a população de 12 a 39 anos
36
.
A rubéola pós-natal, considerada doença benigna na infância, apresenta baixa morbimortalidade, porém a Síndrome da Rubéola Congênita (SRC), que acomete os
conceptos das mães infectadas durante a gestação, pode acarretar desde perdas fetais e natimortalidade a uma ampla série de defeitos congênitos nos recém-nascidos tais como, lesões oftalmológicas, auditivas, cerebrais e cardíacas, com elevado custo psicosocial 31, 32, 37, 38. O risco de infecção fetal varia de acordo com a época em que ocorre a infecção materna durante o período gestacional. A infecção fetal atinge 81% das crianças expostas no primeiro trimestre da gestação (0 a 12 semanas de gravidez), no segundo trimestre a taxa de infecção fetal decresce para 67% (da 13ª a 14ª semanas) . O risco de abortamento espontâneo é 50% maior quando a exposição se dá no primeiro trimestre 27, 37
. O dano fetal é raro se a infecção ocorre após a 16ª semana de gestação. Este
fato pode ser explicado pela combinação, a partir desta etapa do desenvolvimento, da resposta imunológica fetal com a transferência de anticorpos maternos, o que seria suficiente para limitar a atividade viral 4. Entretanto, sabe-se que a infecção fetal pode ocorrer sem o quadro clínico clássico de SRC após infecção materna a qualquer época da gravidez
39, 40
.
Após as grandes epidemias da década de 60 (Europa e EUA), quando grande número de recém-nascidos apresentaram defeitos congênitos relacionados à infecção materna (4,5), priorizou-se o desenvolvimento de vacinas contra a rubéola.Três vacinas foram licenciadas, inicialmente, no período de 1969 a 1970 nos EUA; pouco depois, a vacina de fibroblasto diplóide humano - RA27/3 foi licenciada na Europa e, em 1979, nos Estados Unidos, passando então a ser a única utilizada naquele país, bem como em toda a região das Américas e Europa. A preferência por esta cepa deve-se à sua consistente imunogenicidade, indução de resistência à infecção e menor freqüência de eventos adversos 5, 16. Desde 1997, as recomendações do Pan American Health Organization Technical Advisory Group on Vaccine Preventable Diseases têm priorizado o fortalecimento das ações de prevenção e controle da rubéola e SRC. A maioria dos países das Américas incorporou a vacina tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola) nas rotinas dos programas de imunização aos 12 meses de idade, com 2ª dose aplicada por ocasião de campanhas de seguimento contra o sarampo (estratégia recomendada pela OPAS) na população de 1 a 4 anos
41
. Com o objetivo de acelerar o controle da rubéola
e prevenção da SRC, vários países estenderam esta vacinação à população de adultos.
Foram iniciadas campanhas de vacinação em massa para a população feminina (mulheres em idade fértil, de 12 a 39 anos) ou para a população de ambos os sexos, de 5 a 39 anos, esta considerada a forma mais eficiente para a interrupção da transmissão do vírus da rubéola 41. A literatura sobre as estratégias de eliminação da Síndrome da Rubéola Congênita enfatiza a meta de atingir e manter altas coberturas vacinais contra rubéola nas crianças de 1 a 4 anos e nas mulheres em idade fértil
37, 41
.
A estratégia de vacinação contra rubéola nas mulheres de idade fértil tem mantido as recomendações de não vacinar mulheres sabidamente grávidas e de se evitar a gravidez até trinta dias após a vacinação
42 - 44
. Para se avaliar a segurança da vacina
contra a rubéola, desde 1971 existem estudos sobre o acompanhamento das gestantes vacinadas inadvertidamente e seus conceptos
16, 45 - 50
.
Não obstante, a evidência científica tem demonstrado que a vacina contra rubéola não causa danos ao feto, não havendo indicação para interrupção da gravidez na ocorrência de vacinação inadvertida em gestantes ou nas mulheres que engravidaram após receberem o componente rubéola 5, 16, 44, 46, 48, 50 - 52.
1.3 – Situação Epidemiológica da Rubéola e da Síndrome da Rubéola Congênita (SRC)
1.3.1. Bases conceituais da vigilância epidemiológica da SRC Para conhecimento da situação epidemiológica da SRC é necessário que a vigilância epidemiológica da rubéola pós-natal seja efetiva e sistemática em todas os níveis de atenção à saúde. A notificação de caso suspeito de rubéola em uma gestante é parte inicial de todo um processo epidemiológico investigativo e, uma vez confirmada a doença na gestante, o seu acompanhamento visando a investigação do recém-nascido logo após o nascimento e até pelo menos um ano de vida deve ser desencadeado. Assegurando-se a vigilância epidemiológica oportuna da rubéola pós-natal temos a possibilidade de obter dados confiáveis sobre este agravo e o controle da SRC. A confirmação ou descarte laboratorial de casos suspeitos de rubéola e da SRC são os
principais norteadores da vigilância epidemiológica. As atividades de diagnóstico laboratorial constituem um dos pilares imprescindíveis para o alcance do controle e eliminação da rubéola. Todo este processo é baseado nas definições de caso preconizadas pelo subsistema de vigilância da SRC 14 , quais sejam: - Caso suspeito de SRC: todo recém-nascido cuja mãe foi caso suspeito ou confirmado de rubéola ou contato de caso confirmado de rubéola, durante a gestação, ou toda criança até 12 meses de idade que apresente sinais clínicos compatíveis com infecção congênita pelo vírus da rubéola, independente da história materna. - Caso confirmado de SRC: o caso suspeito será confirmado pelos seguintes critérios: 1) Laboratorial - quando há presença de mal-formações congênitas e, pelo menos, uma das seguintes condições: presença de anticorpos IgM específicos; títulos de anticorpos da classe IgG, detectados através de ensaio imunoenzimático (ELISA), mantidos persistentemente elevados ou acima do esperado pela transferência passiva de anticorpos maternos; 2) Clínico: quando os resultados laboratoriais são insuficientes para confirmar o diagnóstico e o recém-nascido ou a criança menor de 12 meses apresentar duas das seguintes complicações do Grupo 1 , ou uma complicação do Grupo 1 associada a uma do Grupo 2, ou uma das complicações do Grupo 1 associada à história materna, comprovada por laboratório ou vínculo epidemiológico durante a gestação. Grupo 1: Catarata/glaucoma congênito, cardiopatia congênita, retinopatia pigmentar e surdez. Grupo 2: Hepatoesplenomegalia, icterícia, microcefalia, retardo mental, meningoencefalite, púrpura trombocitopênica, radiotransparência óssea nas metáfises. - Infecção congênita - considera-se como caso de infecção congênita quando se submete a criança a uma avaliação minuciosa e não se observa nenhuma das alterações permanentes ou progressivas de infecção pelo vírus da rubéola, embora haja confirmação laboratorial (IgM positivo para rubéola), podendo ou não apresentar manifestações transitórias. Esse caso, na verdade, não se trata de SRC. - Perda fetal - considera-se como perda fetal o caso de abortamento ou de natimorto resultante de gestação durante a qual se comprovou a ocorrência de rubéola, independente de confirmação de afecção no feto.
1.3.2. Situação epidemiológica da rubéola e da SRC no Brasil A partir de 1996, a rubéola e a SRC passaram a fazer parte da lista de Doenças de Notificação Compulsória (DNC) por meio de portarias do Ministério da Saúde nº 1100, de 24 de maio de 1996
53
e nº 4052, de 23 de dezembro de 1998
14
. Em 1997, a
rubéola pós-natal e a SRC foram incluídas no Sistema Nacional de Agravos de Notificação (SINAN), tendo sido criadas uma ficha única de notificação e investigação para doenças exantemáticas (sarampo e rubéola) e outra, específica para notificação e investigação de casos suspeitos de SRC 14. O diagnóstico da rubéola no Brasil tem apresentado uma melhoria significativa a partir de 1999, com a implementação em conjunto da vigilância epidemiológica da rubéola com a do sarampo através do Plano de Erradicação do Sarampo e Controle da Rubéola (PESCR)14, o que possibilitou a detecção oportuna de surtos e desencadeamento de medidas de controle adequadas. O diagnóstico laboratorial tem sido o critério mais utilizado na confirmação de casos. Os dados do SINAN/MS
54
referentes ao período de 2001 a 2006 evidenciam que, anualmente, acima de 60 % dos casos de rubéola no país foram encerrados por diagnóstico laboratorial e vínculo epidemiológico, sendo o diagnóstico clínico inferior a 30% a partir de 2005 ( Figura 1 ).
Figura 1. Rub ola:casos confirmados segundo crit rio. Brasil, 2001-2006*
3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Laborat—rio
3169
912
444
282
244
352
V’nculo Epidemiol—gico
552
155
29
9
7
25
Cl’nico
2467
583
259
177
108
33
Outros
36
37
17
17
9
11
* Dados sujeitos à revisão, acessado em 08/01/07 Fonte: www.saude.gov.br/tabnet/sinan/exantema/bases/exantbr.def
No ano de 1999, a incidência da rubéola pós-natal no Brasil foi de 8,85 casos por 100.000 habitantes, mantendo-se constante em 2000 com 8,75 casos / 100.000 habitantes 14, com evidência da circulação do vírus em todo o país. Até o ano de 1999, as maiores taxas de incidência (excetuando-se os menores de 1 ano), situavam-se entre crianças de 1 a 4 anos de idade (16,35 / 100.000 habitantes) e de 5 a 9 anos (14,25/100.000 habitantes), seguido pela faixa etária de 10 a 14 anos (Figura 2). No ano 2000, a incidência na faixa etária de 15 a 19 anos aumentou de 7,8 para 12,8 casos / 100.000 habitantes e na faixa etária de 20 a 29 anos houve um incremento de 6,14 para 13,3 casos / 100.000 habitantes, representando uma incidência maior que a observada nas crianças entre 5 a 14 anos 33 (Figura 2). A mudança no padrão epidemiológico da rubéola no Brasil está relacionada à implantação gradual da vacinação no calendário básico infantil (uso da vacina tríplice viral a partir de 1992), com a obtenção de altas coberturas vacinais na faixa etária de 1 a 11 anos, deslocando a transmissão do vírus selvagem para os adultos jovens suscetíveis.
Figura 2: Taxa de incidência da rubéola por faixa etária por ano, Brasil, 1997 – 2000.
Taxa por 100.000
35 30 25
1997 1998 1999 2000
20 15 10 5 0 60% como sendo de
alta avidez e < 40% como de baixa avidez
145
; em outro estudo, o cut-off de avidez foi
estabelecido em 55% 144. Em estudo realizado no Rio de Janeiro, com 161 amostras de soro de gestantes vacinadas inadvertidamente contra rubéola que apresentaram resultados IgM positivo, os autores realizaram teste de avidez concluindo que a maturação de IgG de baixa para alta avidez inicia-se em torno de 30 dias pós-vacinação contra rubéola e 100% dos soros não foram considerados de baixa avidez após 80 dias da vacinação 147. Além do diagnóstico sorológico, a detecção viral é de grande importância principalmente nos casos de surtos; esforços devem ser realizados para a coleta de material clínico durante a investigação do caso 13, 14, 148. Os espécimes clínicos (swab de naso-orofaringe, urina, sangue ou líquido céfalorraquidiano) devem ser coletados o mais precocemente possível (até 4 dias ) após o início do exantema. Os melhores resultados para detecção viral são obtidos em amostra clínica de secreção de orofaringe
13
.
A detecção do virus pela técnica de polymerase chain reaction (PCR) é geralmente utilizada após o crescimento do vírus em cultura de tecido ou diretamente em espécimes clínicas
13
. As amostras clínicas para isolamento viral ou detecção por
RT-PCR podem também ser usadas para tipagem molecular. Este procedimento é útil para determinar: a origem do vírus, quais as cepas de vírus circulantes e se essas cepas tornaram-se endêmicas em um determinado país ou região
13
.
3.3. Reinfecção A reinfecção pelo vírus da rubéola ocorre mais frequentemente em indivíduos com imunidade induzida pela vacinação do que naqueles que possuem imunidade naturalmente adquirida 5. Esta infecção é geralmente subclínica, assintomática e ocorre mais comumente entre gestantes que foram expostas em contato íntimo e prolongado com o vírus 5, 138, 149. Vários estudos têm procurado estabelecer o risco de dano fetal em casos de reinfecção materna durante o primeiro trimestre da gravidez, o que provavelmente é menor que 5 a 10 % 111, 150 . A evidência de reinfecção deve ser considerada se um paciente que tenha anticorpos pré-existentes para rubéola em níveis baixos apresentar aumento significativo nos títulos de IgG, resposta específica com detecção de IgM ou ambas as situações associadas 3, 138,
149
. A reinfecção é caracterizada por um aumento nos títulos
de anticorpos IgG pré-existentes e uma resposta IgM geralmente fraca, porém algumas vezes forte, semelhante ao nível de uma infecção primária 3. Os relatos documentados de ocorrência da SRC associada à reinfecção pelo vírus da rubéola em mulheres no primeiro trimestre da gestação são muito raros 151,152
138,
, ao contrário da alta incidência de SRC quando da evidência de infecção primária
em igual período da gravidez 137 . Entretanto, onze estudos de casos bem documentados de rubéola na gravidez que levaram à infecção fetal (3 abortos e 8 RNs comprometidos), subsidiaram os critérios para o diagnóstico de reinfecção materna
3, 138
.
É importante distinguir a reatividade do anticorpo IgM causada pela infecção primária da observada na reinfecção, principalmente em mulheres grávidas, pois sabe-se que a infecção primária no primeiro trimestre da gestação implica em maior risco de comprometimento fetal
137
. Por este motivo é fundamental que no diagnóstico de
infecção materna seja realizada uma segunda sorologia para confirmação de IgM nas primeiras 20 semanas de gestação e para detectar soroconversão
5, 111
. Reinfecções
sintomáticas têm sido descritas mesmo com títulos de anticorpos IgG acima de 15 UI/ml 112
. Um dos primeiros estudos realizados para avaliar a acurácia de um teste de
avidez para IgG com o objetivo de diferenciar infecção primária recente pelo vírus da rubéola dos casos de reinfecção com IgM positivo ou falsa positividade para IgM, analisou soros de 64 pacientes (42 mulheres sendo 27 gestantes,12 homens e 10 crianças) fornecendo dados interessantes sobre o teste de avidez, apesar do pequeno tamanho da amostra
139
. Os autores concluíram que os soros de pacientes previamente
imunes (com exceção de um caso borderline) e todos os soros de pacientes com reinfecção apresentaram alta avidez para IgG ; por outro lado, nos casos de infecção primária recente os índices de baixa avidez de IgG persistiram durante o primeiro mês após a infecção chegando ao nível borderline no segundo mês. Estudo realizado em 216 amostras de soro coletadas após 30 dias da vacinação com dupla viral (em indivíduos que não apresentavam anticorpos específicos para rubéola antes da vacinação), verificou-se que 167 (77,4%) foram IgM positivo e 49 (22,6%) permaneceram IgM negativo. A realização do teste de avidez demonstrou que 100% das amostras (n=216) eram IgG de baixa avidez, resultados compatíveis com infecção primária pelo vírus vacinal 137.
3.4. Infecção fetal A infecção fetal pelo vírus da rubéola tem sido diagnosticada com base na detecção do genoma viral em tecidos fetais. Vários métodos têm sido usados para investigação de infecção fetal: detecção de IgM no sangue fetal através de cordocentese, detecção do vírus em líquido amniótico ou em amostras de vilosidade coriônica por RTPCR 32, 153, 154. O feto responde à infecção com produção de anticorpos específicos da classe IgM por volta da 20ª semana de gravidez. A detecção de IgM fetal após cordocentese pode apresentar resultados falso-negativos pois o feto não produz anticorpos IgM detectáveis antes da 20ª-22ª semanas de gestação. Por este motivo, nos casos de coleta anterior a esta idade gestacional, é necessária uma segunda amostra em torno da 22ª-23ª semanas de gravidez
5, 154 - 156
. A detecção de IgM específico no sangue fetal colhido
por cordocentese, após a 22ª semana de gestação, indica exposição fetal ao vírus da rubéola 141, 153 . É possível fazer um diagnóstico intra-uterino em espécimes clínicos como o líquido amniótico e amostras de vilosidade coriônica utilizando técnicas de amplificação de DNA, tais como PCR. Essas técnicas são consideradas mais apropriadas para a detecção viral nessas amostras porque são específicas, sensíveis e mais rápidas do que o isolamento viral 5,32, 154, 156. Entretanto, a detecção de RNA pelo método de RT-PCR no líquido amniótico tem uma sensibilidade de 87 a 100%, dependente da época da gestação em que a amostra foi colhida 5, 154. O resultado positivo de PCR em material de amniocentese entre a 12ª e a 22ª semanas de gestação indica exposição fetal ao vírus da rubéola 153. A análise de amostras de produtos da concepção evidenciou infecção intrauterina pelo método RT-PCR em 67% dos casos de mulheres nas quais a infecção por rubéola ocorreu nas primeiras 12 semanas de gravidez. Quando as duas técnicas (RTPCR e isolamento viral) foram associadas a taxa de infecção foi de 70% 154. Vários autores recomendam que se tenha cautela na interpretação dos resultados de isolamento viral e RT-PCR. A detecção do vírus da rubéola em amostras de vilosidade coriônica pode não significar infecção fetal. Por outro lado, o vírus pode
não ser detectado na placenta, em virtude da sua distribuição irregular, mesmo que haja comprometimento fetal
3, 4, 154
.
Apesar dos avanços e evidências referidos, recomenda-se que a conjugação dos dados clínicos, epidemiológicos e sorológicos seja considerada para o diagnóstico da rubéola na gravidez. Não se tem recomendado de rotina a coleta de material placentário ou de líquido amniótico visando o diagnóstico pré-natal
3,5, 13, 14, 16, 154
.
3.5. Síndrome da Rubéola Congênita (SRC) O mecanismo de indução da SRC envolve pelo menos dois fatores: a virulência da cepa viral e a defesa imunológica do hospedeiro
153
. A rubéola congênita é uma
infecção sistêmica crônica e persistente que permanece em atividade durante vários meses após o nascimento e pode chegar até aproximadamente 1 ano 3,
153
.
Nas infecções congênitas, o recém-nascido apresenta anticorpos específicos anti-rubéola da classe IgM e IgG, desde o nascimento. Altos títulos de IgM são encontrados no soro dos recém-nascidos infectados. O diagnóstico laboratorial é feito pela presença de anticorpos específicos IgM, que são detectáveis em quase 100% dos casos de infecção congênita até a idade de 3 meses através de testes sensíveis de captura de anticorpos 5. Estes títulos declinam progressivamente: menos que 50 % são detectáveis aos 12 meses de idade e raramente o são detectáveis após os 18 meses
5, 157
.
Em relação ao isolamento viral, sabe-se que o vírus da rubéola pode ser detectado nas secreções respiratórias em cerca de 80 a 90% das crianças com SRC durante o primeiro mês de vida; a partir deste período, a excreção viral declina progressivamente até os 12 meses
5, 157
. As crianças com SRC e infecção congênita, ao
excretarem o vírus por período prolongado de tempo, são consideradas infectantes pelo menos até a idade de 1 ano. O diagnóstico da Síndrome da Rubéola Congênita (SRC) ou da Infecção Congênita (ICR) pelo vírus da rubéola requer, pois, um dos seguintes achados laboratoriais 5, 13, 16: evidência de anticorpos anti-rubéola da classe IgM ao nascer ou anticorpos antirubéola da classe IgG persistentes em nível mais alto e por um período de tempo
maior do que
o esperado quando somente devido à transferência passiva de
anticorpos maternos. Recém-nascidos infectados (aproximadamente 20%) podem não apresentar títulos detectáveis de IgM anti-rubéola ao nascer e devem ser retestados com 1 mês de vida; isolamento do vírus da rubéola em amostras clínicas de secreção nasofaríngea (SNF), sangue, urina ou líquor, sendo os swabs de orofaringe os que apresentam melhores resultados. As amostras devem ser coletadas para isolamento viral o mais precocemente possível, na investigação inicial do caso; detecção do vírus por RT-PCR, após crescimento em cultura de tecido ou diretamente em espécimes clínicos; tipagem molecular a partir de secreções de orofaringe, líquor e material obtido em cirurgia de catarata.
Parte 4. DESENVOLVIMENTO DO ESTUDO
4.1. Objetivos
4.1.1 – Objetivo Geral Analisar a evolução das gestantes vacinadas inadvertidamente (GVI) na campanha contra rubéola realizada no Estado do Rio de Janeiro em 2001/2002 e os desfechos de suas gestações com base nos dados gerados pelo seu acompanhamento clínico e laboratorial.
4.1.2. Objetivos Específicos Artigo 1: Analisar e sumarizar as evidências de infecção fetal pelo vírus da vacina contra rubéola através da realização de revisão sistemática da literatura , com o objetivo de estimar o risco combinado de infecção congênita pelo vírus vacinal a partir dos estudos selecionados. Artigo 2: Analisar o perfil soroepidemiológico das gestantes residentes no Estado do Rio de Janeiro vacinadas com dupla viral na campanha de mulheres em idade fértil, fornecendo estimativas da frequência segundo situação sorológica para rubéola, faixa etária e idade gestacional no momento da vacinação.
Artigo 3: Estimar as taxas de SRC e de infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola nos recém-nascidos de gestantes suscetíveis. Analisar a distribuição e frequência dos recém-nascidos segundo resultado laboratorial de sorologia específica para rubéola; - Acompanhar e analisar o perfil clínico e laboratorial dos recém-nascidos que apresentaram IgM positivo para rubéola; Comparar a ocorrência de malformações compatíveis com SRC nos recémnascidos de gestantes suscetíveis com os recém-nascidos de gestantes indeterminadas e imunes; - Avaliar a distribuição dos recém-nascidos de baixo peso (< 2500g) segundo situação sorológica materna e dos RN para rubéola e sarampo.
- Analisar sinais de infecção viral nos produtos da concepção (abortos e natimortos) segundo exame anatomopatológico.
4.2. Sujeitos e Método Trata-se de um estudo longitudinal desenvolvido no Estado do Rio de Janeiro, parte integrante de um acompanhamento realizado em sete estados brasileiros (Rio Grande do Sul, São Paulo, Rio de Janeiro, Minas Gerais, Bahia, Pernambuco e Goiás 33, cujo objetivo foi o de acompanhar as gestantes inadvertidamente vacinadas na campanha nacional de vacinação contra rubéola nos anos de 2001-2002, bem como realizar o seguimento de seus recém-nascidos, para estimar as taxas de infecção congênita pelo vírus vacinal e a ocorrência de SRC.
A tese foi delineada em três artigos, a saber: (1) revisão sistemática sobre o risco de infecção congênita pelo vírus vacinal da rubéola; (2) perfil soroepidemiológico das gestantes inadvertidamente vacinadas na campanha contra rubéola no Estado do Rio de Janeiro; (3) resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos das GVI no Estado do Rio de Janeiro. Desta forma, a metodologia utilizada (população de estudo, fonte de dados, procedimentos, critérios de inclusão e exclusão e variáveis de estudo) é descrita especificamente em cada artigo da tese.
4.2.1.Diagnóstico laboratorial no estudo de acompanhamento das Gestantes Vacinadas Inadvertidamente (GVI) e produtos da concepção no Estado do Rio de Janeiro, 2001/2002
O diagnóstico laboratorial dos casos de gestantes vacinadas inadvertidamente (GVI) e dos recém-nascidos do estudo seguiu o preconizado pelo Protocolo de Acompanhamento das Gestantes Vacinadas Inadvertidamente contra Rubéola
130, 131
.
Constituiu-se de dosagem sérica de anticorpos específicos anti-rubéola da classe IgM e IgG através do método de Ensaio Imunoenzimático (ELISA), utilizando kits de marca comercial Dade Behring (Marburg, Alemanha), segundo as normas técnicas de utilização do fabricante. Este teste possui alta sensibilidade e especificidade
158
,
detectando anticorpos presentes no soro de indivíduos em resposta tanto à infecção por vírus selvagem quanto pelo vírus vacinal. No acompanhamento das GVI no Estado do Rio de Janeiro não foi possível a realização do teste de avidez durante o desenvolvimento do estudo. O teste de avidez foi realizado posteriormente em algumas amostras dessas gestantes 147. A pesquisa para detecção do vírus da rubéola foi realizada em amostras coletadas de secreção nasofaríngea (SNF) dos recém-nascidos que apresentaram sorologia específica para rubéola com resultados IgM positivos. Os métodos utilizados foram: (1) isolamento viral em culturas de células VERO e (2) reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) utilizando 3 protocolos com conjuntos de “primers” específicos para o gene E1, que amplificam 553, 1443 e 185 pares de base
154,159, 160
.
No presente estudo, os exames laboratoriais (sorologias e detecção viral) foram realizados no Laboratório Nacional de Referência em Sarampo/IOC /FIOCRUZ. O Laboratório Central Noel Nutels (LACNN) da SES-RJ também processou amostras de soro que foram posteriormente enviadas à FIOCRUZ para confirmação diagnóstica. Considerando que a vacina contra rubéola aplicada na campanha foi combinada com o componente sarampo (dupla viral), que a literatura científica relacionada a possíveis eventos adversos da vacina contra o sarampo na gestação ainda é escassa e sabendo-se que a infecção pelo vírus do sarampo na gravidez pode estar associada à prematuridade e baixo peso ao nascer
161
, realizou-se investigação sorológica para o
sarampo através da dosagem sérica de anticorpos IgM e IgG específicos no soro dos recém-nascidos de baixo peso. Foram considerados RN de baixo peso (RNBP) aqueles que nasceram com peso inferior a 2.500g
162
. As mães dos RNBP cujo intervalo entre
data da vacina e data da coleta para sorologia foi inferior ou igual a 30 dias também foram analisadas quanto à situação sorológica para sarampo no momento da vacinação. Em relação aos abortos e natimortos nos quais foi possível coletar amostra de material clínico - placenta e/ou restos embrionários e tecido fetal, estes foram encaminhados para análise histopatológica no Laboratório de Anatomia Patológica da
Universidade do Rio de Janeiro (UNIRIO) e posteriormente enviados ao Laboratório de Vírus Respiratórios/IOC/FIOCRUZ para realização de PCR para detecção viral.
4.3. Análise dos dados Na elaboração dos artigos 2 (perfil soroepidemiológico das GVI) e 3 (acompanhamento dos recém-nascidos), realizou-se análise preliminar dos registros digitados nos dois bancos de dados (das notificações das GVI e do acompanhamento dos RNs, ambos confeccionados no programa EPI6) da Assessoria de Doenças Imunopreveníveis / SES-RJ para avaliação da consistência dos dados; posteriormente foi realizada a compatibilização destes dois bancos com o banco de dados de resultados laboratoriais da FIOCRUZ (planilha de resultados no programa Access). O banco de dados final resultou da união desses três bancos e foi analisado no programa SPSS versão 13. Utilização de tabelas e gráficos nas técnicas de análise exploratória de dados para a obtenção dos padrões de distribuição e as tendências das principais variáveis de estudo. Para a análise dos dados do artigo 1 sobre risco de infecção congênita pelo vírus vacinal foi inicialmente elaborada uma ficha de coleta de dados (questionário no programa EPI6) para entrada das informações de cada artigo elegível na revisão sistemática da literatura. Foi realizada análise univariada e bivariada a partir deste banco de dados no programa SPSS versão 13 e a metanálise no programa STATA versão 8.
4.4. Aspectos éticos O presente trabalho foi realizado a partir de dados secundários obtidos da Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro (Programa de Imunizações/Assessoria de Doenças Imunopreveníveis) integrantes dos dados de sete estados que realizaram a Campanha de Vacinação com dupla viral no ano de 2001 e 2002, relativos ao acompanhamento das gestantes que foram vacinadas inadvertidamente contra a rubéola e que mostraram-se suscetíveis no momento da vacinação. A utilização destes dados para fins de pesquisa foi autorizada pela Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro (SES-RJ) e os dados conjuntos das
unidades federadas foram analisados com autorização da Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Sáude. Tratando-se de uma Campanha de Vacinação onde há uma ação conjunta de âmbito nacional do Programa Nacional de Imunizações/MS e da rotina de vigilância epidemiológica da rubéola e SRC não foi solicitada a prévia autorização das gestantes através de termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), para a realização da sua coleta de sangue pós-vacinação bem como a de seus filhos. No entanto, a todas as gestantes notificadas e detectadas como suscetíveis no momento da vacinação, garantiuse o acompanhamento em unidades públicas, com identidade e privacidade preservadas, desde o conhecimento do seu estado imunológico até o final do acompanhamento de seus recém-nascidos. O mesmo critério foi seguido em relação aos recém-nascidos que foram encaminhados através protocolo da SES-RJ e acompanhados em hospitais de referência da rede pública (Hospital Municipal Jesus/SMS-RJ, Hospital Universitário Pedro Ernesto/UERJ), com atendimento especializado de Pediatria e especialidades infantis (ambulatórios de Cardiologia, Neurologia, Oftalmologia, Otorrinolaringologia). Os recém-nascidos filhos de mães suscetíveis foram também encaminhados através protocolo da SES-RJ ao serviços de referência para realização do teste de otoemissão acústica (OEA) e, quando indicado, realização de BERA (potencial evocado). Os serviços de referência foram o Instituto Nacional de Educação de Surdos (INES)/MEC e os serviços de Fonoaudiologia dos hospitais públicos de referência.
Parte 5. ARTIGOS
Artigo 1: Risco de infecção congênita após imunização contra rubéola em gestantes – uma revisão sistemática
Artigo 2: Perfil laboratorial e epidemiológico das gestantes vacinadas inadvertidamente contra rubéola no Estado do Rio de Janeiro – 2001/2002
Artigo 3: Resultados da gravidez e acompanhamento dos recém-nascidos das mulheres vacinadas na campanha contra rubéola no Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002.
Anexo 9. Recém-nascidos com malformações congênitas segundo resultados de sorologia para rubéola e sarampo, situação sorológica materna para rubéola, peso e tipo de defeito congênito. Estado do Rio de Janeiro, 2001-2002 Peso Rub Rub Mun. Sit. Nº Data Data Int. Rub Rub Int. Data Rub Rub Isol (g) Tit. Tit. sorol. Viral LAB IgM Resid. RN nasc. sorol 1 DN-S1 IgG1 IgG1 S2-S1 sorol 2 IgM2 IgG2 IgG2 GVI (**) 1 Rub S.Gonçalo Susc 1930 2132 20.06.02 05.07.02 15 NEG POS 153,09 11 16.07.02 NEG POS 142,14 P.Frontin Susc 2290 2242 18.06.02 23.07.02 35 NEG POS S.Gonçalo Susc 2610 2252 11.07.02 16.07.02 5 NEG POS D.Caxias Susc 1820 2574 19.06.02 12.08.02 54 NEG POS R.J Susc 1960 2699 12.08.02 13.08.02 1 NEG POS Niterói Susc 3610 2335 12.07.02 31.07.02 19 NEG POS 135,1 37 06.09.02 NEG POS 59,47 R.J Susc 3600 2170 02.07.02 04.07.02 2 NEG POS 105 17.10.02 R.J Susc 3050 2307 19.07.02 26.07.02 7 NEG POS 85,95 104 07.11.02 NEG POS 13,33 R.J Susc 2400 3238 01.07.02 13.09.02 74 NEG POS R.J Indet. 2940 2295 18.07.02 24.07.02 6 NEG POS 54,4 92 24.10.02 NEG POS 15,36 R.J Indet. 2860 2268 07.07.02 17.07.02 10 NEG POS 43 29.08.02 NEG POS S.J.Meriti Indet. 3645 2978 25.08.02 26.08.02 1 NEG POS Macaé Indet. 2040 2254 11.07.02 22.07.02 11 NEG POS Niterói Indet. 3415 3381 12.09.02 13.09.02 1 NEG POS Saquarema Indet. 3200 2362 10.05.02 01.07.02 52 NEG NEG 149 27.11.02 N.Iguaçú Indet. 2750 2812 14.08.02 16.08.02 2 NEG POS 21 06.09.02 NEG POS 50,75 N.Iguaçú Indet. 2745 2288 28.06.02 04.07.02 6 NEG POS Queimados Indet. 2600 4002 07.08.02 25.11.02 110 NEG POS 130 04.04.03 NEG NEG P.Alferes Indet. 1700 2843 13.08.02 NEG POS Tanguá Indet. 2200 2433 12.07.02 22.07.02 10 NEG POS Pinheiral Indet. 2810 3201 02.09.02 10.09.02 8 NEG POS Niterói Indet. 3930 2324 28.07.02 29.07.02 1 NEG POS 8 06.08.02 NEG POS D.Caxias Indet. 2435 2353 17.06.02 25.07.02 38 NEG POS 259 10.04.03 NEG D.Caxias Indet. 3450 3638 14.08.02 08.10.02 55 NEG POS 52,86 105 21.01.03 NEG POS 8,99 R.J Indet. 3355 2311 23.07.02 23.07.02 0 NEG POS 240,97 231 11.03.03 NEG POS 12,75 NEG R.J Indet. 3080 2837 26.07.02 23.08.02 28 NEG POS 167,26 144 14.01.03 NEG POS 8,58 R.Flores Indet. 2000 2063 20.06.02 20.06.02 0 NEG POS NEG P.Real Indet. 3690 3225 09.09.02 11.09.02 2 NEG POS 74,6 154 12.02.03 NEG 5,85 Nilópolis* Indet. 1835 , SINF SINF R.J Ign 3500 3970 23.07.02 13.11.02 113 NEG POS S.J.Meriti Ign 2370 1851 21.05.02 22.05.02 1 NEG POS NEG S.J.Meriti* Ign SINF SINF * natimortos ** FIOCRUZ
#
Sorologia para sarampo:
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N Reat = não reativo Reat = reativo Indet = indeterminado
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Sar #
Sar
IgG1
IgM
N Reat Reat
N Re N Re
Indet Reat
N Re N Re
Indet
N Re
Reat
N Re
N Reat Reat
N Re N Re
Reat
N Re
N Reat
N Re
Reat
N Re
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8. ANEXOS
Anexo 1. População feminina residente por município e faixa etária. Campanha de vacinaçã com dupla viral - Estado do Rio de Janeiro - 2001 População Feminina
Total
Município D 15 a 19 330010 A. dos Reis
.764 330015
Aperibé
74 330020
Araruama
.720 330022
Areal
34 330023 A.
de Búzios
70 330025
A.do Cabo
.039 330030
B.do Piraí
.062 330040
B.Mansa
.749 330045
B.Roxo
1.037 330050
ose
%
4
4
.930
03,47
3
3
80
01,63
3
3
.186
5,65
4
3
28
5,57
8
8
93
02,65
1
1
.120
07,76
4
2
.714
6,81
7
6
.986
0,15
2
1
9.188
1,21
1
7
D 0 a 24
ose
%
5 a 29
Dose
%
15 a 29
4 .338
.804
10,75
1 .072
.434
4,33
3.174
3 81
29
16,94
.803
5,89
03
52
3,27
58
75
8,28
.932
.017
8,79
.915
.327
56,19
04
93
2,61
.262
97
.617
.384
09,48
01
82
10,05
.521
06
92
8,45
.856
.534
.798
0,87
1.213
.896
09,45
6.823
6,15 6
.896 2
.887
.968
01,18
1.850
1 9.528
.009 1
7 .214
.102 2
2 5,91
96 2
9 11
.006 1
1 50
61 9
3 25
3.168 9
2 .263
ose
1.850 5
8.433
2.271
6,57
8.998
8.282 2
B.Jardim
.091 330060
B.J. Itabap.
.534 330070
Cabo Frio
.041 330080
C.de Macacu
.122
330090 Cambuci
65 330100
C.Goytacazes
9.125
330110 Cantagalo
35 330093
Carapebus
92 330115
C.Moreira
54 330120
Carmo
34 330130
C.Abreu
.213 330095
C.L.Gasparian
37
330140 C.de Macabu
35
330150 Cordeiro
45 330160
Duas Barras
64 330170
D.Caxias
5.884 330180
E..P.Frontin
95 330185
Guapimirim
.033 330187
78
1,30
1
1
.618
05,44
6
6
.902
14,26
2
2
.101
9,00
6
4
92
4,04
1
1
7.620
2,13
8
8
86
06,13
3
3
82
7,35
5
4
60
2,98
7
4
92
7,04
1
1
.007
2,99
3
3
51
04,19
8
9
61
15,12
8
8
22
7,28
4
2
71
8,45
3
3
0.855
5,98
5
5
78
7,13
2
2
.006
8,66
5
8
26
20
6,92
76
19
0,70
.893
1 .374
.572
14,38
4 .290
99
7,43
.199
6 .460
.591
20,70
.072
07,22
.296
.885
2,24
6.797
08
1,92
.835
.765
6,17
.890
1.429
28,21
73
20
5,86
.805
98
05,02
5.440
6.416
06,32
1.280
49
1,27
81
89
01,01
.376
46
41
35
1,79
75
60
6,04
.197
04
27
1,04
.444
75
82
6,47
.950
50
97
40
2,10
30
90
3,43
.184
21
73
5,01
55
22
9,77
82
08,05
95
93
2,01
.434
20
0,58
82
25
6,97
.251
9.967
9,68
66
46
9,84
.265
59
7,62
1.825
2.294
0,05
01.125
.940
09,69 7
3.116 1
27
95
12,99
.646
1 .769
37 1
4 24
.129 1
2 3.415
.176 2
2 35
64 2
7 24
.347 9
7 04
.309 3
3 14,45
.233 1
7 .040
.091 1
4 7,82
.473 1
4 86
5.465 2
3 29
.220 5
7 60
.938 1
2 6.715
8.378 5
4 67
.189 1
2 .932
.017
.632 5
.557
.603
02,97
.359
.549 1
I.Grande
04 330190
Itaboraí
.041 330200
Itaguaí
.832 330205
Italva
07 330210
Itaocara
.060 330220
Itaperuna
.295 330225
Itatiaia
.269 330227
Japeri
.355 330230
L.do Muriaé
38
330240 Macaé
.135 330245
Macuco
00 330250
Magé
.270 330260
Mangaratiba
.001
330270 Maricá
.018 330280
Mendes
81 330290 M.
Pereira
55 330300
Miracema
.125 330310
Natividade
81 330320
68
72,09
9
1
0.955
21,17
3
2
.819
3,57
6
4
85
9,88
1
1
.131
06,73
4
2
.409
6,09
1
1
.372
08,13
4
4
.340
9,65
3
3
22
5,32
6
6
.284
02,43
3
3
39
13,05
9
9
.371
01,09
1
1
.148
14,64
3
2
.984
8,87
7
6
54
3,73
8
9
20
07,58
1
1
.050
3,30
6
1
.255
84,24
6
7
38
59
73,38
26
00
40,93
.368
8 .177
.075
8,76
2 .401
.972
0,69
4.619
2 .346
.452
3,29
91
6,12
.228
.529
8,34
0.405
34
04,25
03
54
0,54
.623
.397
4,25
20
32
0,44
.876
.102
7,36
.595
.671
6,49
1.621
.994
05,72
75
99
02,41
.376
56
.563
.996
0,18
.518
.924
11,55
1.651
00
51
0,36
57
.486
.838
8,18
7.185
05
.779
.491
16,45
36
47
04,66
98
.177
.113
11,45
6.226
57
5,36
.622
9,15
56
40
6,94
.856
98
01,51
.736
.914
9,96
.695
52
16,89
84
50
0,42
.153
37
4,44
01
04
12,79
.471
.066
75,85 7
.776 2
63
27
1,10
.980
1 06
.902 2
9 92
.520 2
9 14
.645 8
6 88
6.975 2
2 .941
91 2
8 99
8.118 7
8 6,72
29 1
3 62
2.258 9
6 25,76
.473 1
2 19
.477 3
3 .778
.897 1
1 .132
.130 2
2 .731
.800 1
9 96
5.002 1
3 14
.227
.514 1
78
97
20,69
.865
.018 1
Nilópolis
.782 330330
Niterói
9.673 330340
N.Friburgo
.571 330350
Nova Iguaçu
0.956
330360 Paracambi
.876 330370
P.do Sul
.535 330380
Parati
.663 330385
P.Alferes
.012 330390
Petrópolis
2.232 330395
Pinheiral
.007 330400
Piraí
.326 330410
Porciúncula
46 330411
Porto Real
78 330412
Quatis
15 330414
Queimados
.906 330415
Quissamã
52 330420
Resende
.912 330430
Rio Bonito
.255 330440
.865
15,97
1
1
6.881
5,81
7
5
.787
6,44
4
3
2.995
0,56
1
1
.684
9,77
1
1
.627
05,97
1
1
.433
6,16
1
1
.424
40,64
1
1
2.906
05,51
1
7
30
2,50
1
1
.077
1,21
7
6
85
1,83
4
4
20
7,78
5
3
68
1,51
5
5
.227
8,51
6
7
61
16,80
4
4
.802
7,77
2
2
.092
2,79
7
8
.502
.185
10,51
.999
.802
13,38
9.283
1 8.662
7.355
3,00
5 7.824
2.358
9,33
6.159
6 .114
.274
8,19
8.553
4,28
.949
.840
9,65
1.634
.425
1,81
6.660
5.229
8,82
16.055
.104
9,37
.756
.138
4,82
.373
.257
0,43
.290
35
2,47
.217
.397
46,26
.127
.025
0,93
.180
1.771
14
59
03,92
93
21
0,73
.861
1.208
1.625
03,72
4.767
35
72
0,62
.555
.156
36
39
07,58
36
74
04,10
.336
07
04
15,96
.989
93
01,34
02
7,56
16
04
2,99
.283
.287
0,74
20
36
6,17
.382
57
01,32
.801
.281
8,35
6.016
.512
00,23
62
93
9,96
.763
.159
00,73 5
.711 1
.297
.750
7,27
3.710
2 .143
2.795 1
4 .502
06 1
5 50
.117 1
4 .310
.828 1
3 47
.207 1
3 88
.661 3
4 9,04
6.302 2
1 .075
.542 3
5 8,71
.715 2
1 1.327
.666 4
1 55
.247 4
1 .390
6.777 5
1 .391
6.901 1
1 .742
6.594 2
2 8.439
1.852
3.064 6
.870
.528
1,73
.267
.779 2
Rio Claro
72 330450
R.Flores
87 330452
R.Ostras
.643 330455
R.Janeiro
30.194 330460
S.M.Madalena
75
330470 S.A.Pádua
.559 330480
São Fidélis
.754 330475 S.
F. Itabap.
.794 330490
São Gonçalo
9.871
330500 S.J.Barra
.350 330510
S.J.Meriti
0.540 330513
S.J.Ubá
66 330515 S.
J.V.R. Preto
74 330520
S.P.Aldeia
.968 330530
S.S. Alto
91 330540
Sapucaia
75 330550
Saquarema
.367 330555
Seropédica
.888 330560
44
09,35
2
2
98
03,87
1
1
.902
15,78
2
1
83.044
9,52
4
4
23
9,09
1
1
.455
3,30
1
1
.887
07,59
1
1
.691
4,28
3
3
0.386
6,21
1
1
.150
5,17
2
1
7.462
5,02
2
2
09
8,68
7
7
03
0,86
2
3
.181
07,17
3
4
66
19,32
7
5
79
4,74
2
2
.639
11,47
2
2
.685
2,96
1
8
70
92
8,35
91
28
2,37
.033
2 80
09
4,53
7 19
92
7,53
87
1 .489
.715
15,17
84.264
1,93
.382
.283
2,85
.514
11
00,93
17.588
44.376
6,35
72.689
.142
9,92
91
98
01,66
.273
.443
4,10
.302
36
1,88
.291
.288
9,10
.482
.177
9,43
.769
7.955
.206
.045
2,71
.313
.377
04,85
.553
7.131
9.784
3,28
15.447
.137
76
7,02
.694
6.740
49
70
8,35
8.268
2.882
0,52
7.755
13
10
1,68
27
39
5,13
.826
02,98
74
17
6,73
.198
89
1,84
.573
.183
4,85
.285
42
2,92
12
41
5,21
.017
.078
02,85
28
47
7,64
.205
.062
3,85 4
.368 6
.932
.672
6,52
.320
2 .459
96 2
2 .020
.190 1
4 02
.859 8
2 15
89 2
2 .744
7.084 7
6 51
.071 5
1 8,28
8.125 3
1 8.948
.356 1
1 6,66
.507 4
2 8.445
.533 4
1 .446
.232 4
1 .534
11.684 1
1 .429
.900 6
4 07
99 4
1 24.907
.864
.389 7
.268
.303
7,44
.616
.050 2
Silva Jardim
.010
330570 Sumidouro
52 330575
Tanguá
.340 330580
Teresópolis
.930 330590
T.Morais
69 330600
Três Rios
.931 330610
Valença
.652 330615
Varre-Sai
99 330620
Vassouras
.317 330630
V.Redonda
1.331 Total 17.613 Fonte:
DATASUS
28
2,00
6
6
92
06,06
1
1
.037
7,38
5
5
.538
3,39
4
4
48
5,48
2
3
.391
15,69
2
1
.909
1,97
3
3
96
9,28
1
1
.951
48,14
1
9
.114
0,43
6
5
32.085
6,15
43
96
8,83
17
58
7,80
.570
5 59
67
01,43
1 46
14
5,82
.758
1 .201
.024
5,24
.746
9,12
.075
85
3,75
.616
15
09,63
.297
.012
5,75
6.552
.364
21,93
50
00
14,34
.198
.152
8,45
.670
.322
6,96
.360
91
21,75
.171
.907
7,83
.257
.447
.615
.341
22,72
97
53
5,16
.017
.149
01
1,03
.645
.630
.894
0,82
0.576
08.860
7,64
.099 3
5 80.601
.040 3
7 6,35
.968 1
1 .179
.077 7
3 21
.263 8
2 .433
4.296 1
3 .759
.746 1
4 79
.673 3
4 .325
.882
1.349 1
55.857
00.893
2,12
.754.071
.441.83
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185
8. ANEXOS
Anexo 1. População feminina residente por município e faixa etária. Campanha de vacinação de MIF com dupla viral - Estado do Rio de Janeiro - 2001 Município
População Feminina 15 a 19
Dose
Total %
20 a 24
Dose
%
25 a 29
DDose
%
15 a 29
Dose
%
330010 A. dos Reis
4.764
4.930
103,47
4.338
4.804
110,75
4.072
3.434
84,33
13.174
13.168
99,95
330015 Aperibé
374
380
101,63
281
329
116,94
303
252
83,27
958
961
100,32
330020 Araruama
3.720
3.186
85,65
3.263
2.803
85,89
2.932
2.017
68,79
9.915
8.006
80,75
330022 Areal
434
328
75,57
425
375
88,28
404
293
72,61
1.262
996
78,90
330023 A. de Búzios
870
893
102,65
850
1.327
156,19
801
882
110,05
2.521
3.102
123,04
330025 A.do Cabo
1.039
1.120
107,76
911
997
109,48
906
892
98,45
2.856
3.009
105,35
330030 B.do Piraí
4.062
2.714
66,81
3.617
2.384
65,91
3.534
1.798
50,87
11.213
6.896
61,50
330040 B.Mansa
7.749
6.986
90,15
7.214
7.896
109,45
6.887
6.968
101,18
21.850
21.850
100,00
330045 B.Roxo
21.037
19.188
91,21
19.528
16.823
86,15
18.433
12.271
66,57
58.998
48.282
81,84
330050 B.Jardim
1.091
778
71,30
926
620
66,92
876
619
70,70
2.893
2.017
69,72
330060 B.J. Itabap.
1.534
1.618
105,44
1.374
1.572
114,38
1.290
999
77,43
4.199
4.189
99,76
330070 Cabo Frio
6.041
6.902
114,26
5.460
6.591
120,70
5.296
4.885
92,24
16.797
18.378
109,41
330080 C.de Macacu
2.122
2.101
99,00
1.932
2.072
107,22
1.835
1.765
96,17
5.890
5.938
100,82
330090 Cambuci
665
492
74,04
567
408
71,92
573
320
55,86
1.805
1.220
67,60
330100 C.Goytacazes
19.125
17.620
92,13
16.715
21.429
128,21
15.440
16.416
106,32
51.280
55.465
108,16
330110 Cantagalo
835
886
106,13
760
798
105,02
781
789
101,01
2.376
2.473
104,09
330093 Carapebus
392
382
97,35
429
349
81,27
375
360
96,04
1.197
1.091
91,17
330115 C.Moreira
554
460
82,98
486
446
91,79
404
327
81,04
1.444
1.233
85,40
186
330120 Carmo
734
492
67,04
641
435
67,82
575
382
66,47
1.950
1.309
67,13
330130 C.Abreu
1.213
1.007
82,99
1.040
750
72,10
930
590
63,43
3.184
2.347
73,72
330095 C.L.Gasparian
337
351
104,19
297
340
114,45
321
273
85,01
955
964
100,93
330140 C.de Macabu
835
961
115,12
804
722
89,77
795
493
62,01
2.434
2.176
89,40
330150 Cordeiro
845
822
97,28
724
782
108,05
682
525
76,97
2.251
2.129
94,59
330160 Duas Barras
464
271
58,45
435
220
50,58
366
146
39,84
1.265
637
50,35
330170 D.Caxias
35.884
30.855
85,98
33.415
29.967
89,68
31.825
22.294
70,05
101.125
83.116
82,19
330180 E..P.Frontin
595
578
97,13
524
459
87,62
527
595
112,99
1.646
1.632
99,18
330185 Guapimirim
2.033
2.006
98,66
1.769
1.940
109,69
1.557
1.603
102,97
5.359
5.549
103,55
330187 I.Grande
504
868
172,09
438
759
173,38
426
600
140,93
1.368
2.227
162,81
330190 Itaboraí
9.041
10.955
121,17
8.177
8.075
98,76
7.401
5.972
80,69
24.619
25.002
101,55
330200 Itaguaí
3.832
2.819
73,57
3.346
2.452
73,29
3.228
2.529
78,34
10.405
7.800
74,96
330205 Italva
607
485
79,88
514
391
76,12
503
254
50,54
1.623
1.130
69,61
330210 Itaocara
1.060
1.131
106,73
896
934
104,25
920
832
90,44
2.876
2.897
100,75
330220 Itaperuna
4.295
2.409
56,09
3.731
2.397
64,25
3.595
1.671
46,49
11.621
6.477
55,74
330225 Itatiaia
1.269
1.372
108,13
1.132
1.102
97,36
975
999
102,41
3.376
3.473
102,87
330227 Japeri
4.355
4.340
99,65
3.778
3.994
105,72
3.518
3.924
111,55
11.651
12.258
105,21
330230 L.do Muriaé
338
322
95,32
319
256
80,18
300
151
50,36
957
729
76,18
330240 Macaé
6.135
6.284
102,43
5.563
6.996
125,76
5.486
4.838
88,18
17.185
18.118
105,43
330245 Macuco
300
339
113,05
262
305
116,45
236
247
104,66
798
891
111,68
330250 Magé
9.270
9.371
101,09
8.779
8.491
96,72
8.177
9.113
111,45
26.226
26.975
102,86
330260 Mangaratiba
1.001
1.148
114,64
899
857
95,36
956
640
66,94
2.856
2.645
92,61
330270 Maricá
3.018
2.984
98,87
2.941
2.622
89,15
2.736
1.914
69,96
8.695
7.520
86,49
330280 Mendes
781
654
83,73
688
698
101,51
684
550
80,42
2.153
1.902
88,35
330290 M. Pereira
855
920
107,58
814
952
116,89
801
904
112,79
2.471
2.776
112,34
330300 Miracema
1.125
1.050
93,30
992
937
94,44
863
527
61,10
2.980
2.514
84,36
187
330310 Natividade
681
1.255
184,24
606
1.066
175,85
578
697
120,69
1.865
3.018
161,83
330320 Nilópolis
6.782
7.865
115,97
6.502
7.185
110,51
5.999
6.802
113,38
19.283
21.852
113,32
330330 Niterói
19.673
16.881
85,81
18.662
17.355
93,00
17.824
12.358
69,33
56.159
46.594
82,97
330340 N.Friburgo
7.571
5.787
76,44
7.114
6.274
88,19
6.949
4.840
69,65
21.634
16.901
78,12
330350 Nova Iguaçu
40.956
32.995
80,56
38.439
28.553
74,28
36.660
25.229
68,82
116.055
86.777
74,77
330360 Paracambi
1.876
1.684
89,77
1.742
1.425
81,81
1.756
1.138
64,82
5.373
4.247
79,04
330370 P.do Sul
1.535
1.627
105,97
1.391
1.104
79,37
1.290
935
72,47
4.217
3.666
86,94
330380 Parati
1.663
1.433
86,16
1.390
1.257
90,43
1.127
1.025
90,93
4.180
3.715
88,87
330385 P.Alferes
1.012
1.424
140,64
955
1.397
146,26
893
721
80,73
2.861
3.542
123,81
330390 Petrópolis
12.232
12.906
105,51
11.327
11.771
103,92
11.208
11.625
103,72
34.767
36.302
104,41
330395 Pinheiral
1.007
730
72,50
814
559
68,71
735
372
50,62
2.555
1.661
65,00
330400 Piraí
1.326
1.077
81,21
1.075
1.156
107,58
936
974
104,10
3.336
3.207
96,12
330410 Porciúncula
746
685
91,83
636
439
69,04
607
704
115,96
1.989
1.828
91,91
330411 Porto Real
478
420
87,78
388
393
101,34
416
304
72,99
1.283
1.117
87,08
330412 Quatis
515
368
71,51
447
302
67,56
420
236
56,17
1.382
906
65,57
330414 Queimados
5.906
5.227
88,51
5.310
4.287
80,74
4.801
3.281
68,35
16.016
12.795
79,89
330415 Quissamã
652
761
116,80
550
557
101,32
562
393
69,96
1.763
1.711
97,05
330420 Resende
4.912
4.802
97,77
4.502
4.512
100,23
4.297
3.750
87,27
13.710
13.064
95,29
330430 Rio Bonito
2.255
2.092
92,79
2.143
2.159
100,73
1.870
1.528
81,73
6.267
5.779
92,21
330440 Rio Claro
772
844
109,35
670
592
88,35
591
428
72,37
2.033
1.864
91,67
330450 R.Flores
287
298
103,87
280
209
74,53
219
192
87,53
787
699
88,85
330452 R.Ostras
1.643
1.902
115,78
1.489
1.715
115,17
1.382
1.283
92,85
4.514
4.900
108,56
330455 R.Janeiro
230.194
183.044
79,52
224.907
184.264
81,93
217.588
144.376
66,35
672.689
511.684
76,07
330460 S.M.Madalena
475
423
89,09
407
411
100,93
391
398
101,66
1.273
1.232
96,74
330470 S.A.Pádua
1.559
1.455
93,30
1.429
1.142
79,92
1.302
936
71,88
4.291
3.533
82,34
330480 São Fidélis
1.754
1.887
107,59
1.534
1.443
94,10
1.482
1.177
79,43
4.769
4.507
94,50
188
330475 S. F. Itabap.
1.794
1.691
94,28
1.446
1.288
89,10
1.313
1.377
104,85
4.553
4.356
95,68
330490 São Gonçalo
39.871
30.386
76,21
38.445
27.955
72,71
37.131
19.784
53,28
115.447
78.125
67,67
330500 S.J.Barra
1.350
1.150
85,17
1.206
1.045
86,66
1.137
876
77,02
3.694
3.071
83,14
330510 S.J.Meriti
20.540
17.462
85,02
18.948
16.740
88,35
18.268
12.882
70,52
57.755
47.084
81,52
330513 S.J.Ubá
266
209
78,68
249
170
68,28
213
110
51,68
727
489
67,22
330515 S. J.V.R. Preto
774
703
90,86
751
639
85,13
674
517
76,73
2.198
1.859
84,57
330520 S.P.Aldeia
2.968
3.181
107,17
2.744
2.826
102,98
2.573
2.183
84,85
8.285
8.190
98,85
330530 S.S. Alto
391
466
119,32
315
289
91,84
312
141
45,21
1.017
896
88,09
330540 Sapucaia
775
579
74,74
702
442
62,92
728
347
47,64
2.205
1.368
62,03
330550 Saquarema
2.367
2.639
111,47
2.020
2.078
102,85
1.932
1.672
86,52
6.320
6.389
101,09
330555 Seropédica
2.888
2.685
92,96
2.459
2.062
83,85
2.268
1.303
57,44
7.616
6.050
79,44
330560 Silva Jardim
1.010
828
82,00
843
496
58,83
717
558
77,80
2.570
1.882
73,23
330570 Sumidouro
652
692
106,06
559
567
101,43
546
414
75,82
1.758
1.673
95,19
330575 Tanguá
1.340
1.037
77,38
1.201
1.024
85,24
1.075
685
63,75
3.616
2.746
75,94
330580 Teresópolis
5.930
5.538
93,39
5.325
4.746
89,12
5.297
4.012
75,75
16.552
14.296
86,37
330590 T.Morais
469
448
95,48
379
415
109,63
350
400
114,34
1.198
1.263
105,46
330600 Três Rios
2.931
3.391
115,69
2.759
3.364
121,93
2.670
2.322
86,96
8.360
9.077
108,58
330610 Valença
2.652
1.909
71,97
2.433
2.152
88,45
2.171
1.907
87,83
7.257
5.968
82,24
330615 Varre-Sai
399
396
99,28
321
391
121,75
297
253
85,16
1.017
1.040
102,25
330620 Vassouras
1.317
1.951
148,14
1.179
1.447
122,72
1.149
701
61,03
3.645
4.099
112,47
330630 V.Redonda
11.331
9.114
80,43
9.615
7.341
76,35
9.630
4.894
50,82
30.576
21.349
69,82
Total
617.613
532.085
86,15
580.601
508.860
87,64
555.857
400.893
72,12
1.754.071
1.441.838
82,20
Fonte: DATASUS
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