A doença de Alzheimer (DA) é responsável por 60-70% dos casos de demência em todo o mundo, com uma incidência global estimada de 24,3 milhões de casos. A DA é uma síndrome crônica que causa deterioração progressiva do sistema nervoso central (SNC), sendo característico de sua ocorrência o déficit progressivo na tomada de decisões, linguagem, memória, aprendizagem, orientação e julgamento.
A patogênese da DA fundamenta-se nas seguintes hipóteses:
1) Presença de placas senis extracelulares compostas de agregados filamentosos da proteína β-amiloide (Aβ) e massas neurofibrilares intracelulares, formadas principalmente pela proteína tau.
2) Hipótese colinérgica: a deterioração da neurotransmissão colinérgica reduz a síntese do neurotransmissor acetilcolina (ACh), causando o declínio da função cognitiva em pacientes com DA. Sendo a enzima acetilcolinesterase (AChE) um alvo terapêutico significativo para a DA.
De acordo com a hipótese colinérgica, uma das possíveis estratégias terapêuticas é aumentar os níveis de acetilcolina no cérebro, inibindo a atividade biológica da enzima acetilcolinesterase (AChE). Assim, os agentes inibidores da AChE são usados para limitar a degradação da ACh, sendo capazes de aumentar a função neural e a concentração de ACh.
A acetilcolina é um dos principais neurotransmissores que opera no sistema nervoso autônomos (SNA). Considerando que a hipótese colinérgica na patogênese da DA fundamenta uma das principais estratégias terapêuticas para o tratamento desta patologia, responda aos seguintes questionamentos:
1) A respeito da neurotransmissão colinérgica, descreva como ocorre a etapa de síntese, armazenamento, liberação e ação do neurotransmissor colinérgico.
2) De acordo com a farmacologia do sistema nervoso autônomo parassimpático, responda:
2.1) Explique o mecanismo de ação dos agentes anticolinesterásico e sua divisão de acordo com a estabilidade do complexo enzima-fármaco.
2.2) Cite exemplos de agentes anticolinesterásicos utilizados nos estágios iniciais da DA, mencionando a classificação destes agentes.
Resposta
A patogênese da DA fundamenta-se nas seguintes hipóteses:
1) Presença de placas senis extracelulares compostas de agregados filamentosos da proteína β-amiloide (Aβ) e massas neurofibrilares intracelulares, formadas principalmente pela proteína tau.
2) Hipótese colinérgica: a deterioração da neurotransmissão colinérgica reduz a síntese do neurotransmissor acetilcolina (ACh), causando o declínio da função cognitiva em pacientes com DA. Sendo a enzima acetilcolinesterase (AChE) um alvo terapêutico significativo para a DA.
De acordo com a hipótese colinérgica, uma das possíveis estratégias terapêuticas é aumentar os níveis de acetilcolina no cérebro, inibindo a atividade biológica da enzima acetilcolinesterase (AChE). Assim, os agentes inibidores da AChE são usados para limitar a degradação da ACh, sendo capazes de aumentar a função neural e a concentração de ACh.
A acetilcolina é um dos principais neurotransmissores que opera no sistema nervoso autônomos (SNA). Considerando que a hipótese colinérgica na patogênese da DA fundamenta uma das principais estratégias terapêuticas para o tratamento desta patologia, responda aos seguintes questionamentos:
1) A respeito da neurotransmissão colinérgica, descreva como ocorre a etapa de síntese, armazenamento, liberação e ação do neurotransmissor colinérgico.
2) De acordo com a farmacologia do sistema nervoso autônomo parassimpático, responda:
2.1) Explique o mecanismo de ação dos agentes anticolinesterásico e sua divisão de acordo com a estabilidade do complexo enzima-fármaco.
2.2) Cite exemplos de agentes anticolinesterásicos utilizados nos estágios iniciais da DA, mencionando a classificação destes agentes.
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Questão 1) A neurotransmissão colinérgica é um processo complexo no qual a acetilcolina atua como mediador químico. Sua síntese ocorre pela enzima Colina-O-Acetil-Transferase (ChAT), utilizando acetil-coenzima A e colina como substratos, sendo a colina obtida da circulação sanguínea.
Parte da ACh é armazenada em vesículas sinápticas com auxílio do transportador vesicular VAChT. A liberação da ACh acontece por exocitose, interagindo com receptores colinérgicos nas membranas pré- e pós-sinápticas. A ação da ACh é encerrada pela acetilcolinesterase, que a hidrolisa em acetato e colina.
O uso de inibidores da AChE é uma estratégia para aumentar a concentração de ACh no cérebro, para preservar a função cognitiva.
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Questão 2.1) Os anticolinesterásicos são agentes que inibem as colinesterases, prolongando as ações da acetilcolina no sistema colinérgico. O mecanismo de ação envolve a ligação desses agentes aos locais ativos da AChE, sendo classificados como reversíveis ou irreversíveis com base na estabilidade do complexo enzima-fármaco.
Eles podem ser utilizados em condições como glaucoma, atonia intestinal, miastenia grave e doença de Alzheimer, mas também têm relevância toxicológica, sendo usados como inseticidas na agricultura e gases de guerra.
Questão 2.2) Existem dois tipos de colinesterases, a acetilcolinesterase (AChE) e a butirilcolinesterase (BChE), ambas relacionadas na estrutura molecular, mas diferindo na distribuição e funções.
Os anticolinesterásicos reversíveis incluem aminas mono e bis-quaternárias, como edrofônio, ambemônio e demecário, e ésteres do ácido carbâmico, como fisostigmina, neostigmina e piridostigmina. O edrofônio é utilizado no diagnóstico da miastenia grave, enquanto ambemônio e demecário apresentam seletividade prolongada sobre a AChE.
Já os ésteres do ácido carbâmico se ligam ao centro ativo da AChE, formando um intermediário carbamilado e inibindo sua atividade. Fisostigmina, neostigmina e piridostigmina são exemplos desse grupo.
Aprenda sobre os inibidores de colinesterases em https://brainly.com.br/tarefa/54530850
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